G-Protein–Coupled Receptors
G-protein–coupled receptors(GPCRs)에 대응하여 세포 자극 호르몬,과의 상호 작용에 의해 G-단백질,transducing 신호에 걸쳐 막으로 셀룰러 인테리어입니다. GPCR 활성화 후,Ga-서브 유닛은 GTP 를 결합시키고 활성화되어 cyclic-AMP(cAMP)를 합성하는 효소 adenylyl cyclase(AC)와 같은 다운 스트림 신호 인자를 추가로 활성화시킨다., 활성화 된 G-단백질은 다운 스트림 신호 인자와 상호 작용하여 이노시톨 포스페이트,칼슘 및 cAMP 와 같은 제 2 메신저의 생산을 변화시킨다. Ga 서브 유닛의 Gi 클래스를 활성화시키는 GPCRs 는 캠프 생산을 억제하고 Ga 서브 유닛의 Gs 클래스를 활성화시키는 GPCRs 는 캠프 생산을 활성화시킨다. cAMP 는 차례로 cAMP 의존성 단백질 키나아제 인 단백질 키나아제 A(PKA)를 활성화시킵니다. PKA 활성화를 통로 예 신호의 전달 캐스케이드에서는 매는 여러 가지 신호 이벤트를 함께 증폭 원래부합니다., 에 대한 각 활성화 GPCR 분자,많은 G-단백질을 활성화 할 수 있습,그리고 각 active G-단백질을 합성할 수 있는 많은 캠프 분자,계속의 캐스케이드를 PKA 고 또한 다운스트림.
GPCRs 는 pituicyte 기능에 매우 관여합니다. 뇌하수체 선종에서 손상된 신호 전달이 입증되었습니다. Gsa 점 돌연변이는 gh 분비 뇌하수체 종양에서 입증되었습니다.
Pertuit 등. gh 분비 선종에서 Gsa 변화를 널리 분석했습니다.
GH 분비 종양의 30-40%에서 지금까지 명백하게 확인되고 관찰 된 유일한 돌연변이는 gsp oncogene 에 관한 것이다., Gsa mRNAs 의 큰 개별 변이에도 불구하고 Gsa 단백질의 수준은 gsp 음성(gsp−)종양에 비해 gsp 양성(gsp+)에서 항상 낮습니다. 그것은 이전에 제안하의 활성화 Gsa 구조적 변화를 유도 한 방지하는 첨부 파일을 막고 증가 저하 속도,포함 할 수있는 proteasome.
gsp oncogene 이외에,WtGsa 단백질의 과발현이 gsp-선종의 하위 집합에서 관찰되었다. 이 gsp 종양의 약 60%는 정상적인 인간 뇌하수체 세포와 비교하여 높은 수준의 Gsa 를 발현합니다., 그나스 locus(guanine 뉴클레오티드인 단백질(G 단백질),알파 자극 활동을 폴리펩티드 1)을 지도에서 인간 염색체만 20q13,로 구성되어 있는 복잡한 지역과 함께 여러 대안 spliced 성적 증명서 인코딩을 여러 단백질 제품입니다. 대부분의 인간 조직에서 Gsa 는 이중으로 발현되지만 특정 조직에서는 Gsa 가 각인됩니다. 뇌하수체 종양에서,Gsa-인코딩 성적표는 주로 모체 대립 유전자로부터 단발성으로 발현된다. Gsp+somatotroph 선종의 거의 모든 경우에서 GNAS 활성화 돌연변이는 활성 모체 대립 유전자에서 발생합니다., 게놈 각인 조절 장애는 유전자 발현 수준에 영향을 줄 수 있으므로 종양 발생에 참여할 수 있다는 것은 잘 알려져 있습니다. Gsa 의 부계 유래 발현과 함께 강한 각인 이완은 gsp-종양에서만 발견되었습니다. 따라서,WtGsa 과발현을 설명 할 수있는 다른 메커니즘이 식별 될 남아있다.
Gs 단백질은 AC 의 활성화에 다양한 세포 표면 수용체의 호르몬 자극을 커플. AC 활성화는 주요 캠프 이펙터 인 PKA 를 자극하는 세포 내 제 2 메신저 캠프의 생성으로 이어진다., 포스 포 디에스 테라 제(pdes)는 camp 를 가수 분해함으로써 cAMP 경로의 복합성 및 특이성에 기여한다. 이제는 캠프가 세포에서 구획화된다는 것이 잘 확립되어 있습니다. 에 대응하여 고도의 캠프,PDEs 활성화될 수 있으로 직접 PKA(즉,신속한 의견을 규제)및/또는 유도 PDE 유전자 전사지(즉,장기 규정). 따라서,PKA 와 PDE 활동 사이의 공간적 균형은 cAMP 시그널링의 제어에서 결정 인자이다.,
PDE 억제제가없는 경우,gsp+와 gsp−선종 사이의 세포 내 cAMP 수준의 차이는 검출 할 수 없었다. 페르사니 외 pde8 의 성적뿐만 아니라 PDE4C 와 4D 의 성적표가 pde 활성의 7 배 증가와 상관 관계가있는 gsp+종양에서 과발현되었음을 입증했다. 두 개의 핵 단백질 인 CREB 단백질과 유도 성 cAMP early repressor(ICER)는 cAMP 의 주요 및 가장 잘 특성화 된 최종 표적입니다. 전사 인자 CREB 와 ICER 의 mRNA 수준은 모두 gsp+종양에서 증가합니다., Pde 봉쇄는 gsp+종양에서 P-CREB(PhosphoCREB)의 증가를 유도하지만 인산화 된 CREB 수준은 두 가지 유형의 종양에서 유사합니다. 이러한 결과는 PDE 활성의 증가가 cAMP 경로의 활성화를 방해 할 수 있으며 gsp+종양의 표현형에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.
게다가 변경 캠프의 경로에서 gsp+종양,여러 줄의 증거가 존재를 것이 좋습니다 캠프의 경로에서 변경 GH-닉 선종 overexpressing WtGsa. 상대적으로 높은 수준의 CREB 또는 ICER mRNAs 가 일부 gsp-종양에서 관찰되었습니다.,
WtGsa 의 과발현은 세포 내 cAMP 축적을 향상시키고 cAMP 경로(P-CREB 수준)를 자극한다. CREB 의존성 전사의 증가는 또한 gsp oncogene 의 존재와 GH3 세포에서 WtGsa 의 과발현 모두에서 관찰된다.
gh 분비 선종의 개시 및 진행에서 gsa 변화의 역할을 정확하게 결정하기 위해,Pertuit et al., 을 실현에 대한 연구는 뇌하수체 세포를 찾는 그의 유도의 식 gsp oncogene 시작하는 상당한 증가 AC 활동과 관련된 증가와 함께 세포내 캠프는 수준입니다. CAMP 수준의 약간의 증가와 관련된 AC 의 약하지만 오래 지속되는 활성화는 WtGsa 의 과발현에 대한 반응으로도 관찰됩니다. camp 는 지속적인 transgene 발현에도 불구하고 점진적으로 감소하여 PDEs 의 잠재적 인 관여를 시사한다., 이것은 gsp oncogene 의 posttranscriptional regulation 이외에 피드백의 두 번째 메커니즘을 나타낼 수 있습니다.
이러한 돌연변이는 gsa GTPase 활성을 억제하여 cAMP 의 GHRH 리간드 독립적 구성 활성화를 초래하며,이는 GH 프로모터에서 CREB 를 통한 GH-전사 활성화 및 somatotroph 확산을 초래한다.
크게,더 높은 금액의 Ser133phosphorylated,따라서 활성화 CREB,에서 보고 되었다는 일부 GH-닉 뇌종양에 비해 수준에서 찾을 작동하지 않는(NF)종양입니다., 이 증강 된 CREB 활성은 gsa 돌연변이를 나타내지 않은 종양에서도 분명했다. 이것은 CREB 활성화가 Gs 독립적 인 메커니즘을 통해 발생할 수 있음을 시사한다. 그것은 가능한 자극/억제 폴리펩타이드 및 스테로이드 호르몬을 발표에 의해 시상 하부와 주변 내분비 장기 변경할 수 있습 뇌하수체 유전자 발현 및 호르몬 분비입니다.