추상
산소(O2)은 생활 필수적이지만 약물이 최대 긍정적인 생물학적 혜택과 동반 독성을 효과. 산소는 많은 병리학 적 과정과 관련된 저산소 혈증 및 저산소증의 치료를위한 치료법입니다. Pathophysiological 과정들의 증가시킨 수준과 연관 hyperoxia-induced reactive O2 종(ROS)할 수 있는 쉽게 반응을 둘러싼 생물 조직 손상,지질,단백질,핵산입니다., 보호 항산화 방어는 산화 스트레스로 이어지는 ROS 에 압도 될 수 있습니다. 활성화된 치조 모세관 내피가 특징으로 증가 점착을 일으키는 축적 세포의 인구와 같은 호중구는 소스의 선생님. Ros 의 증가 된 수준은 hyperpermeability,coagulopathy 및 콜라겐 침착뿐만 아니라 폐포 공간 내에서 발생하는 다른 돌이킬 수없는 변화를 유발합니다. Hyperoxia 에서 다중 신호 경로는 폐 세포 반응을 결정합니다:아폽토시스,괴사 또는 수리., O2 투여의 효과를 이해하는 것은 보충 산소 공급이 필요한 환자에서 hyperoxia 로 인한 부주의 한 폐포 손상을 예방하는 데 중요합니다.
1. 소개
를 관리할 경우 추가 산소(O2)저산소혈증 치료와 관련 급성 및 만성건,O2 독성하여 과도 존재할 수 있습니다. 매년 보충 O2 의 필요성은 18 억 달러의 비용으로 약 80 만 명의 개인이 될 것으로 예상됩니다. O2 의 차선책 사용은 항생제와 관련된 것들을 초과하는 처방 및 치료 오류에 반영됩니다.,
폐포 상피 및 폐포 모세 혈관 내피 세포는 hyperoxia 에 의한 o2-free-radical-induced 상해에 대한 취약한 표적이다. 에 급성 폐손상(알리)에 의해 발생 hyperoxia,hyperpermeability 의 폐 내 원인 홍수의 한 치과 플라즈마 extravasations 에 선도하는 폐 부종과 이상에서 응고 및 섬유소 경로를 추진 섬유소 deposition. 유형 II 폐포 상피 세포는 계면 활성제 생산의 손상으로 이어지는 o2 자유 라디칼에 의해 손상됩니다., 따라서 최대의 긍정적인 생물학적 혜택한 이 생명에 필수적이지만 유독한 분자의 존재에 따라 용량-반응,결핍 독성을 연속체라고 할 수 있습니다.
2. 산소 독성의 병태 생리학
Hyperoxia 는 조직과 기관에서 o2 가 과도하게 공급되는 상태입니다. 산소 독성은 폐포 O2(PAO2)의 분압이 정상적인 조건에서 호흡되는 것을 초과 할 때 발생합니다. O2 의 supraphysiologic 농도에 지속적으로 노출되면 hyperoxia 상태가 발생합니다. Hyperoxic 병리학 적 조건 하에서,반응성 O2 종(ROS)의 큰 유입이 생성된다., 세포내 및 세포외 생물학적 시스템,질량 효과 선생님의 상승에 의해 발생하는 O2 과도한 노출을 방해하는 사이에 균형을 산화제,산화 방지제,와 이 중단의 항상성할 수 있는 손상이 발생하는 세포와 조직.
노출 시간,대기압 및 영감을받은 O2(FIO2)의 분율은 독성으로 이어지는 누적 O2 용량을 결정합니다. 산소독성 폐 때 높은 FIO2(>0.60)를 투여되고 이에 장시간 노출되는 시간(≥24 시간)에서 일반 기압(1 절대적인 분위기(ATA))., 이러한 유형의 노출은 저압 O2 중독,폐 독성 또는 Lorraine Smith 효과라고합니다. 산소에 노출 후에는 약 12 시간 이르게 폐 통로 혼잡,폐 부종,무기폐 손상에 의해 발생하는 라이닝의 기관지 및 폐. 폐에 체액이 형성되면 목구멍과 가슴의 타는듯한 느낌과 결합 된 호흡 곤란이 생기고 호흡은 매우 고통스러워집니다. 이 효과는 폐지만 다른 조직에서는 공기 공간의 폐에 직접 노출되는 높은 O2 압력이다., 산소는 헤모글로빈-O2 완충 시스템 때문에 O2(PO2)의 거의 정상적인 분압에서 다른 신체 조직으로 전달됩니다. ATA 가 높고(1.6–4)높은 FIO2 노출 시간이 짧은 경우에도 독성이 발생합니다. 이러한 유형의 노출은 고압 O2 중독 또는 Paul Bert 효과로 지칭되며 중추 신경계(CNS)에 독성이 있습니다. 중추 신경계 독성은 30 분에서 60 분 이내에 대부분의 사람들에게 혼수 상태에 뒤 따르는 발작을 초래합니다. 발작은 종종 경고없이 발생하며 치명적일 가능성이 있습니다., 다른 증상에는 다음이 포함됩니다 메스꺼움,근육 경련,현기증,장애의 비전,과민성,그리고 방향 감각 상실. 해양 다이버는 CNS 독성을 경험할 가능성이 더 큽니다.
폐 모세관 내피 및 폐 상피세포는 대상에 대한 선생님의 결과로서 부상을 유발 폐 부종,치경 홍수,출혈,그리고 콜라겐,스에 따라,그리고 유리 같은 막습니다. 중요한 PAO2 이상에서는 헤모글로빈-O2 완충 메커니즘이 실패하고 조직 PO2 가 수백 또는 수천 mm Hg 까지 상승 할 수 있습니다., 높은 수준의 O2 에서 보호 내인성 항산화 효소 시스템은 세포 사멸로 이어지는 ROS 에 의해 소비됩니다.
ROS 에 의한 산소 독성은 부상의 심각성과 가역성의 정도에 따라 겹치는 단계로 진행됩니다. 단계는 개시,염증,증식 및 섬유증입니다. 처음에는 증가 된 ROS 와 고갈 된 항산화 수치가 있으며 폐는 점액 자체를 없애지 못합니다., 염증 단계 또는 삼출성 단계는 폐 내벽의 파괴 및 백혈구 유래 염증 매개체의 손상 부위로의 이동을 특징으로한다. 증식 단계는 아 급성이며 세포 비대,폐포 II 형 세포를 분비하는 계면 활성제로부터의 분비 증가 및 증가 된 단핵구가있다. 최종 말단 단계는 폐로의 변화가 돌이킬 수없고 영구적 인 섬유 낭성 단계입니다. 폐 간질 공간의 콜라겐 침착과 농축이 있으며 폐는 섬유 성이됩니다.,
임상으로,진보적인 저산소혈증,또는 높은 O2 에 긴장이 혈액을 필요가 증가 FIO2 도움을 환기하는 더욱 악화 pathophysiological 변경과 관련된 O2 독성입니다. 흉부 X-선으로 표시될 수 있습니다 치경 전면 패턴이 불규칙한 배포와의 증거를 적당한 손실에서 볼륨의 무기폐,그러나 없 임상 방법의 진단 O2 독성입니다. 폐 생검 표본은 O2 독성과 일치하는 변화를 보일 수 있지만 생검의 주요 가치는 폐 손상의 다른 원인을 배제하는 것입니다., 밀폐 된 폐 공동 내의 공기 압력 변화와 인공 호흡기로 인한 상해는 동반 될 수 있으며 O2 독성과 구별 할 수 없습니다. 산소 독성은 PAO2 를 80mm Hg 미만 또는 FIO2 를 0.40~0.50 이하로 유지함으로써 최소화 할 수 있습니다.
hyperoxic 노출 및 증가 된 ROS 에 대한 폐 세포 반응은 잘 기술되어있다. 해부학 적으로 폐 상피 표면은 파괴적인 염증 반응에 취약합니다. 이 염증은 손상된 가스 교환 및 폐부종으로 이어지는 폐포 모세 혈관 장벽을 손상시킵니다., 반응성 O2 종은 화학 작용제의 폐 세포 분비를 유도하고,사이토 카인은 대 식세포 및 단핵구 동원 및 폐로의 축적을 자극하여 추가 ROS 를 유도한다. ROS 백혈구 상호 작용은 부상을 더욱 악화시킵니다. 연구는 이러한 높은 감소 셀룰라 레이어가 점점 더 산화되고 수준의 산화 방지제,가을,ROS-유도 활성화의 여러 업스트림 신호 전달 경로를 조절한 세포의 반응:적응,수리 또는 셀룰라에 의해 죽음을 apoptosis,은 oncosis,또는 괴.,
mitogen-activated protein kinase(MAPK),toll-like receptor4(TLR4),신호 변환기와 활성의 전사(통계),그리고 핵 요소는 베타 카파(NF kß)은 몇 가지 잘 연구는 단백질 경로 통신하는 수용체 신호를 deoxyribonucleic acid(DNA)셀의함으로써 결정하는 세포의 반응이다. MAPK 경로는 세포 사멸 유전자,스트레스 및 변형 및 성장 조절의 조절 자입니다. Mitogen-activated protein kinase 활성화는 세포 증식의 촉진제 인 세포 외 신호 조절 키나아제(ERK1/2)에 선행한다., C-Jun-말단 단백질 키나아제(JNK1/2)및 p38 키나아제는 모두 세포 사멸 및 염증을 유도한다. TLR4,STAT 및 핵 조절 인자 2(Nrf2)경로는 카스파 제 -3 단백질 및 항산화 반응 요소(IS)와 같은 생존 유전자 발현과 관련이있다. NF kß 경로는 염증 및 생존 유전자에 대한 업 스트림 신호입니다:항산화 효소(AOE),Bcl-2,AKT,heme oxygenase(HO-1)및 열 충격 단백질(Hsp). AKT1-4 신호 계열은 포도당 대사,세포 증식,세포 사멸,전사 및 세포 이동에 중요한 역할을합니다., Bcl-2 단백질은 항 아포 토틱 반면 HO-1 및 Hsp 는 유비쿼터스 스트레스 반응 단백질이다. 이러한 신호 경로는 ROS 및 hyperoxia 의 증가에 대한 폐 상피 세포 반응의 조절 자이다. 과 산소 스트레스에 반응하여 사이토 카인 및 케모카인 과발현은 보호적일 수있다. 종양 괴사 인자 알파(Tnfα),interleukin1 베타(IL-1β),interleukin6(IL-6),chemokine receptor2(CXCR2),interleukin11(IL-11),인슐린과 keratinocyte growth factor 표현,그리고 베타 소 단위의 Na,K-ATPase 감소 표시 되었습니다 죽음 신호가 있습니다.
3., 의 형성 유리기
산소 요구 사항에 대한 세포 호흡의 대사에는 포도당의 대부분 O2 소비에 의하여 미토콘드리아를 이용하 투여한 triphosphate(ATP)세대입니다. 미토콘드리아의 전자 전송을 원소 분자 O2 을 이오니아 O2 에 의하여 릴레이의 전자기 O2 사용 가능한 ATP 세대,이 프로세스 동안,산화 활성 산소 생성됩니다. O2 의 독성 수준은 지질 막,단백질 및 핵산에 손상을 가할 수있는 추가 ROS 의 형성을 유도합니다., 반응성 O2 종은 신체 내에서 생리 학적 및 병태 생리 학적 역할을 매개한다.
무료로 활성산소는 유형의 불안정성,수명이 짧은 화학 종 있는 하나 이상의 짝이 없는 전자 및 소지할 수 있습 net 금 또는 중립이 불가능합니다. 이 종은 외부 궤도의 짝이없는 전자가 주변 분자와 자유롭게 상호 작용하기 때문에 자유라고 불린다. 세포는 분자 O2 를 물(H2O)으로 환원시킴으로써 자유 라디칼 또는 ROS 를 생성합니다(그림 1).,
감소의 산소이다. 분자 산소를 슈퍼 옥사이드 음이온으로 전환시켜 불안정한 분자를 만드는 단일 전자 전달. 과산화수소의 분해는 수산기 라디칼의 원천이 될 수있다;이 반응은 전구체로서 슈퍼 옥사이드 및 과산화수소 모두를 필요로한다. 이러한 단계를 줄이는 산소하는 물에 의해 또는 네 개의 전자 산출,세 reactive oxygen species:superoxide anion,과산화수소,hydroxyl radical.,
화학적으로 세 가지 유형의 반응이 ROS 의 형성으로 이어진다. 나 전자 감소 분자 O2 을 초과 음이온()에 의해 촉매 전이금속을 포함하여 철(Fe),구리(Cu)등
동시에 산화 환원 반응의하는 과산화 수소(H2O2)고 또한 전자의 생산 hydroxyl radical(HO●)., 의 생물학에서 막을 수 있는 행동에 네 개의 다른 모드:전자 전송,닐 대체,deprotonation,그리고 추상화 수소 원자로에서
A 펜턴을 시작 유형 반응 및 분해 H2O2 의 필요 H2O2 선구자로 및 Fe 및 Cu 존재합니다. HO●는 생물학적 시스템에서 가장 부상을 일으켜 가까운 곳에서 분자와 반응합니다., 이러한 반응이라고 Fenton-처럼 반응 생성하는 O2 및 HO●때 Fe II 또는 Cu 나와 반응하여 H2O2
합계의 반응(3)및(4),or the Haber-Weiss 반응에 표시(5)위에 보여줍 HO●형성에 의해 금속 촉매의 분해 H2O2. 와 H2O2 사이의 상호 작용은 지속적으로 생산되고 독성이 강한 HO●의 반응성으로 인해 생물학적 시스템에 대한 대부분의 손상의 원천입니다., 이러한 선생님을 생성 반응이 발생할 endogenously 을 포함하는 효소,호 중구 세포 등 미토콘드리아 및 외인에 의해 유도된 방사선 오염 물질,생체 이물질 및 독소. 산화 대기에서의 세포 생존 및 적응은 세포 및 조직에 대한 ROS 의 영향을 방해하기에 충분한 항산화 방어에 의존한다.
4. 항산화 물질의 기능 및 분류
산화제 항산화 항상성은 세포 및 생화학 적 기능을 유지하는 데 고도로 조절되고 필수적입니다., 변화를 향해 균형을 증가에서 산화제 이상의 용량을 산화 방지제를 정의 산화적 스트레스와 이어질 수 있습 산화손상. 항산화 제의 환원력의 증가를 향한 균형을 변화시키는 것은 또한 손상을 일으킬 수 있으며 환원 스트레스로 정의됩니다. 감소,항산화제,산화,또는 프로 산화반응의 결과는 이익의 손실 또는 전자가 손실 또는 이득에 O2.
산화 방지제(환원제 또는 환원제)는 산화를 예방하거나 억제 할 수있는 모든 것입니다., 산화의 지연은 발생을 방지하거나 ros 를 불 활성화시킴으로써 달성 될 수있다. 예방,전환,절단(붕괴),청소 및 담금질은 전문 항산화 특성입니다(표 1). 항산화 제 방어는 비 효소 적 및 효소 적 또는 내인성 및식이로 분류 될 수 있습니다. Nonenzymatic 산화 방지제의 예로는 글루타티온(GSH),아스코르브 산,비타민 E,베타 카로틴 및 요산이 있습니다. 중요한 효소 산화 방지제는 무해한 제품으로 ROS 를 전환하거나 dismutate 하는 superoxide dismutase(SOD),catalase 및 GSH peroxidase 입니다., 내인성 또는식이 성 항산화 제는 항산화 제가 인간에 의해 합성되는 능력에 기초합니다. 내인성 산화 방지제는 SOD,카탈라아제,GSH 퍼 옥시 다제,요산 및 빌리루빈입니다. 식이 산화 방지제는 아스 코르 빈산,비타민 E 및 베타 카로틴입니다. 아스 코르 빈산,비타민 E,요산,빌리루빈 및 GSH 는 소모성,교체 가능 또는 재활용 가능한 기질에 의해 ROS 를 제거합니다. 비타민 E 와 베타 카로틴은 전자 및/또는 에너지의 흡수에 의해 ROS 를 담금질합니다.,avenges hydroxyl radical
산화 방지제는 기능에 따라 네 가지 범주로 분류 할 수 있습니다. (1)예방을 억제하는 산화 방지제의 형성 선생님,(2)급진적인 청소 산화 방지제를 억제 체인 개시 및/또는 휴식 체인 전파의 반응,(3)복구 및 de novo 항산화제와 같은 단백질 가수분해 효소 및 복구 효소의 DNA,그리고(4)산화 방지제할 수 있는 적응할 때 발생하는 신호에 대한 생산과 반응의 선생님 유도산화 형성 및 운송.,
Superoxide dismutase 는 h2o2 로 전환하고 포유류 유기체에 널리 분포 된 3 개의 isoforms 를 갖는다. (1)세포질 SOD(SOD1 또는 Cu 아연(금도)SOD)에 위치하고 있는 세포질,핵 및 peroxisomes,(2)미토콘드리아 SOD(sod2 을 또는 MnSOD)에 위치한 미토콘드리아 행렬 근처에 전자수송망,(3)세포 SOD(SOD3 또는 EcSOD)에서 발견된 세포외 체액 및 세포외 매트릭스의 모든 인간의 조직에 특히 중심,태반,췌장,그리고 폐. 폐에서 엑소드의 보호 효과는 매우 중요하고 잘 확립되어 있습니다.,
Catalase,하나는 가장 강력한 촉매에서 주로 peroxisome,기능,분해 H2O2H2O. Catalase 방어에서 산화 상해 폐 상피세포의 존재 하에서 또는 미토콘드리아.
글루타티온 환원 효소는 세포 내 환원 환경을 유지하는 중요한 항산화 효소입니다. 이 효소는 글루타티온 디설파이드(gssg)의 gsh 로의 환원을 촉매한다. 글루타티온 디설파이드는 산화 스트레스의 조건 동안 발생하는 ROS 에 의한 GSH 의 산화를 통해 생성된다., 때문에 높은 농도의 GSH,GSH/GSSG 것으로 간주됩 주 redox 버퍼의 세포와 비율의 GSH/GSSG 가 본 대한 주요 지표로 세포 산화 상태입니다. Gsh/GSSG 의 비율은 산화 스트레스 조건 하에서 감소합니다. 과산소증의 결과로 산화제/항산화 불균형이 발생하면 조직 손상이 발생할 수 있습니다. Hyperoxia 의 손상 효과는 O2 독성,세포 사멸을 초래할 수 있으며 ALI 의 유발 요인이 될 수 있습니다.
5., 임상 프레젠테이션의 Hyperoxic 급성 폐손상
급성 폐손상과 심각한 호흡 고민 증후군(ARDS)은 부차적으로 발생하,염증 증후군 발생에 의해 트리거하거나 위험 요인으로 설명 직접적 또는 간접적,폐 또는 폐외. 병리학적인 변화와 관련되어를 모방 알리에 의해 트리거 등 다른 조건 충격 출혈,reperfusion 손상,폐렴,패혈증 또는 선택적인 자극을 일으키지 않습니다. 흡입 부상 후 ALI 또는 ARDS 가 발생할 위험은 흡입 된 물질의 독성 및 농도에 따라 다릅니다., 예를 들어,폐포 모세관 막의 세포 및 구조는 o2 의 독성 수준에 의한 손상에 매우 취약합니다. ALI 와 ARDS 는 모두 저산소 혈증의 중증도 만 다른 동일한 임상 장애입니다. O2(PaO2)의 동맥압과 인공 호흡기 지원에 의해 전달되는 FIO2 농도 사이의 비율은 두 증후군을 구별합니다. ALI 의 경우 PaO2/FIO2 는≤300mm Hg 이고 ARDS 의 경우 PaO2/FIO2 는≤200mm Hg 입니다.,
부상을 치조은 생각을 개발하는 경우 폐 또는 전신 염증에 이르게 조직 릴리스의 사이토카인 기타 proinflammatory 분자. 폐 혈관벽에 효과를 발휘하는 매개체를 발현하는 비만 세포도과 산소 노출 후에 증가합니다. 사이토 카인 방출은 폐포 대 식세포를 활성화시키고 호중구를 폐로 모집합니다. 류코트리엔,산화제,혈소판 활성화 인자 및 프로테아제의 후속 활성화가 일어난다., 이 물질들은 모세 혈관 내피와 폐포 상피를 손상시켜 모세 혈관과 공기 공간 사이의 장벽을 방해합니다. 종 유체,단백질,셀룰러 이물질을 홍수하 공기 공간 는 interstitium,의 파괴를 일으키는 원인이 되면활성제,영공 붕괴,환기-관류 불일치,전철,와 경직의 폐 감소 규정 준수 및 폐 고혈압. 부상에 아무 본도 없다;그러나,의존하는 폐 지역은 가장 빈번하게 영향을 받는다.,
조직 검사 결 계면활성제 붕괴,부상 상피,과 패혈증을 시작의 증가 식 cytokines 는 격리고 활성화 염증세포. Ros 의 증가 된 방출은 정상적인 내피 기능을 변화시킨다. 마이크로어레이 분석을 밝혔다 증가한 유전자의 표현과 관련된 산화적 스트레스,antiproteolytic 기능,extracellular matrix 복 감소 뿐만 아니라 계면활성제에서 단백질 오존 유도 있습니다. 확산 성 폐포 손상은 폐포 내 호중구가 폐포에서 염증 반응의 존재를 나타내는 결과이다., 적혈구 세포 단편,그리고 침식 상피 지하막에 현재의 형성 유리 같은 막 나타내는 세럼 단백질 입력 및 침전 공중에서 공간의 중단으로 인해 폐포세관 장벽이 있습니다. 미세 혈전의 형성은 내피 손상의 존재와 응고 캐스케이드의 활성화를 나타냅니다.
급성 폐 손상 증후군은 직접 또는 간접 트리거 후 24 시간에서 48 시간 이내에 나타납니다., 처음에는생할 수 있습니다 호흡곤란,기침,가슴 통증,흉,빈맥,액세서리 근육을 사용하여,청색증,얼룩덜룩 한 피부 및 비정상적인 호흡음(래클,rhonchi 및 천명). 혈액 가스 분석 결과 저산소 혈증의 진행성 악화가 나타나 호흡 부전으로 이어진다. 양측 침윤은 흉부 엑스레이에서 볼 수 있으며 폐부종과 일치하지만 상승 된 좌심방 압력의 심장 구성 요소는 없습니다. 치료에는 기계적 환기,지지 적 치료 및 근본 원인의 치료가 포함됩니다., 알리의 사망률은 지난 10 년 동안 개선;그러나,그것은 여전히 30%에서 75%범위 및 연간 100,000 개인의 약 86 에서 발생합니다.
6. 결론
산소,자주 사용하는 저산소혈증 치료에 있는 임상 조정,자체 유발 요인에 HALI 주는 노출이 충분히 집중되고 적절한 기간입니다. 폐는 산화제에 의한 상해에 대한 취약한 표적으로 세포 반응을 결정하는 단백질 신호의 캐스케이드를 시작합니다. 폐포 상피 및 폐포 모세 혈관 내피 표면이 손상됩니다., Hyperpermeability,microthrombi(변경된 응고 및 섬유소 용해로 인한),콜라겐 침착 및 섬유증은 폐포 구조와 기능을 변화시킵니다. 과산소증에 대한 부상과 폐 세포 반응의 정확한 메커니즘을 이해하는 것은 전문가의 실습을위한 필수적인 증거입니다.
승인
이 프로젝트는 TriService 간호 연구 프로그램(TSNRP)(N08-012,HU0001)이 후원했습니다-08-1-TS08)., 정보 또는 내용과 결론을 반드시 공식적인 입장을 표명한 또는 정책으며,모든 공식적인 승인을 유추에 의해 TSNRP,국방부 또는 미국 정부이다.피>