5月、2020年、食品医薬品局（FDA）の薬物評価-研究センター（CDER）は、再発早産の予防のために承認された唯一の薬であるマケナ（ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸注射）の承認を撤回することを提案した。1ここでは、この勧告の根拠を要約します。
米国の出生の約10％は毎年早期に発生します（妊娠37週前）。, 早産は重大な公衆衛生上の問題であり、新生児死亡、合併症、および永久的な神経学的障害などの長期的な後遺症のリスクを増加させる。2つの”自発的な”早産は、よく理解されていない症候群であり、しばしば明らかな引き金を欠いており、症例の約四分の三を占めている。
表1. 
テーブル1. マケナの有効性は、トライアル002で結果を得る。
2011年、FDAは、シングルトン妊娠および以前の自発的なシングルトン早産を有する女性における再発早産の予防のためにMakenaを承認した。, この承認は、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験である試験002からの知見に基づいており、単一妊娠および以前の自発的早産を有する463人の女性を19の米国の大学ベースの臨床センターから登録し、マケナの有効成分であるヒドロキシプロゲステロンカプロエートが再発早産のリスクを減少させることを示した(表1参照)。3
早産を予防する薬物は、新生児の転帰を改善する場合にのみ臨床的に関連する。, 試験002では、新生児転帰の複合終点において、マケナとプラセボの間に有意差はなかった。 新生児合併症の3の15評価された尺度は、Makenaで統計的に有意な改善を示したが、複数の統計的検査のために調整された分析のどれも、偽陽性所見の確率を高める欠点であり、真の治療効果を反映していない可能性がある。, 試験002はMakenaが新生児給付を提供するかどうかを決定するように適切に設計されていなかったため、FDAは承認の前に決定的な新生児転帰試験を行うように会社に要求していた可能性があります。 このような要求して大幅に遅れへのアクセスはこの薬剤”に登場する有望とされる深刻な環境において承認されます。 したがって、代理店は、臨床上の利益を予測する可能性が合理的に高い代理終点に対する薬物の効果に基づいて、承認を加速させた。,4FDAは、再発早産率の低下は、新生児への利益を予測する可能性が合理的に高い代理終点であると判断した。
加速された承認の下で、承認後の研究は臨床的利益を確認しなければならない;そうでなければ、薬物は市場から除去される可能性がある。, FDAは、承認が加速された時点での薬物の効果に関するいくつかの不確実性を受け入れ、最終的に期待される臨床的利益を提供することが示されない可能性があることを受け入れ、この不確実性は、重篤な状態に重要な進歩をもたらす可能性のある薬物へのアクセスを遅らせるリスクに対して秤量される。
表2. 
テーブル2. マケナの有効性は、トライアル003で結果を得ました。
マケナの必要な承認後確認試験（トライアル003）では、1708人の女性がランダムにマケナまたはプラセボを受け取るように割り当てられました。, 適格基準は、002試験のものと同じでした。 この試験では、妊娠35週前に出産した女性の割合と、未熟児に関連する有害な健康転帰（新生児死亡、グレード3または4脳室内出血、呼吸窮迫症候群、気管支肺異形成、壊死性腸炎、および敗血症）のうちの少なくとも一つを有する新生児の割合が共同有効性のエンドポイントを有していた。 新生児に対する臨床的利益を検証するために、新生児アウトカムエンドポイントが含まれていた。, 003試験では、早産の代理終点に対するMakenaの効果は示されず、002試験からの知見と矛盾し、新生児の転帰に対する効果も示されなかった（表2参照）。
我々は、二つの研究集団の人口統計は、試験が同じ登録基準を有するにもかかわらず、異なっていることを認識している。 CDERは、これらの違いが矛盾した有効性所見を説明しているかどうか、および003試験の患者のサブグループが利益を受けたかどうかを調べるための分析,
試験002は米国でのみ実施されたが、試験003患者の75％は他の国にあった。 トライアル003はより大きかったので、それに登録された米国女性の数（391）は、トライアル002（463）のそれと同様でした。 我々は、003試験における米国または米国以外の参加者の間でMakenaの治療効果の証拠を見出さなかったので、地理的地域は有効性の欠如を説明しなかった。
試験は、黒人女性の登録が異なり、試験59の参加者の273％（002）を占めたが、試験7の114％（003）のみを占めた。, 裁判003の黒人女性の一人を除くすべてが米国からのものであり、米国の登録者の29％を占めていました。 米国の黒人女性は早産のリスクが高いため、これらの違いは注目に値する。 しかし、米国黒人女性または米国黒人以外の女性のいずれにおいても治療効果の証拠は認められなかった003試験では、002試験では、Makenaは黒人および非黒人参加者の両方において再発早産のリスクを減少させた。, 003試験における黒人女性または非黒人女性の有効性に対する傾向さえ欠如は、003試験における黒人女性の割合が小さいことは有効性の欠如を説明しないと主張している。
マケナ裁判003の女性早産（<35週）再発早産のリスクに応じて。
危険因子には、黒人の人種、複数の自発的早産の病歴、独身またはパートナーなしであること、妊娠中の物質使用、および12年以下の教育を受けていること CDERから適応されました。,
試験002はまた、このような複数の以前の自発的早産と低い社会経済的地位など、早産のための特定の危険因子を持つ参加者の割合が高かった。 我々は、003試験参加者を、危険因子の数に基づいて早産のリスクが高いまたは低いと分類した。 リスクの高い人はリスクの低い人よりも早産率が高かったが、いずれのリスク群でもMakenaに対する治療効果の証拠はなかった（グラフ参照）。, これらの分析およびその他の事前特定および事後分析では、Makenaの恩恵を受けた003のサブポピュレーションを特定することができませんでした。
2019年には、Makenaの有効性について議論するための諮問委員会を招集しました。5委員会のメンバーは、003試験が新生児アウトカムに対するMakenaの臨床的有益を検証しなかったことを全会一致で投票した。 16人のメンバーのサーティーンは、再発早産を減らす上で薬の有効性の実質的な証拠がないことを投票しました。, ナインメンバーはマケナの承認を撤回することを推奨し、セブンは加速承認を維持し、新しい確認裁判を必要とすることを推奨した。
証拠の全体に基づいて、CderはMakenaの撤退が保証されていると結論付けました。 FDAの法定権限および規制は、承認後の試験が臨床的有益を確認できない場合、または薬物が安全または有効であることが示されていない場合、代理店 両方の条件はMakenaのために満たされています。, 試験003は、新生児に対する臨床的有益性を検証し、早産の減少を実証することの両方に失敗した。
CDERは、これらのよく実施された無作為化試験からの矛盾した結果をどのように見ていますか？ 複数の分析にもかかわらず、米国女性、黒人女性または非黒人女性、または003試験でより高いリスクの女性にのみ焦点を当てた場合でも、これらの矛盾 したがって、患者の集団やリスクレベルの違いに異なる結果を帰することはできません。, さらに、試験003は試験002のほぼ四倍の大きさであり、再発早産率がかなり低い場合でも、同様の相対リスク低減を検出するために十分に動力を与え したがって、我々は、試験003における有効性の欠如を、試験設計における能力の欠如に帰することはできない。
さらに、003試験における有効性エンドポイントを満たす参加者の割合は、Makena群およびプラセボ群で事実上同じであった。, この治療効果に対する傾向の欠如は、人種および他の危険因子に基づくものを含むサブグループ分析でも観察された。 最初のマーケティングアプリケーションの時点で試験の矛盾した結果が利用可能であった場合、有効性の証拠が不十分であると結論づけたであろう。 同様に、Cderは現在、Makenaを市場に残すことをサポートするための有効性の十分な証拠なしに残されています。,
私たちは、新生児の死亡または生涯にわたる健康への重大な影響をもたらす可能性のある再発早産のリスクがある女性に共感しますが、この使用に有効であることが示されていない薬剤を市場に残しても、健康を保護または促進することはありません。 私たちは、早期出産のために効果的かつ安全な医薬品を市場に投入するために、科学界、利害関係者、および医薬品開発者と協力することに引き続きコミットします。
今のところ、Makenaは利用可能なままです。 時薬であると判断する薬である撤退会社の動きをタイムリーに同意の撤回しを求め公開について聞き取り調査を行なった, この場合、当社はヒアリングを要求しました。 FDAコミッショナーは、要求を許可するかどうかを決定し、許可された場合は承認を撤回するかどうかを決定します。