Madame Lelica

コンテキスト:メトホルミン多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)を有する女性の治療は、多様な患者集団を有する研究によって決定されるように、広く普及している。 異なる用量に対する体重変化または代謝産物の反応の比較試験は報告されていない。,

目的：この研究の目的は、異なる用量のメトホルミン（1500または2550mg/d）が体重、循環ホルモン、炎症のマーカー、および脂質プロファイルに異なる効果を有す

デザイン：研究は、メトホルミンの二つの用量にランダム化将来コホートが含まれていました。

設定：この研究は、婦人科/内分泌診療所の患者と一緒に大学教育病院で行われました。

介入：患者はメトホルミンの二つの用量に無作為化され、パラメータは4と8ヶ月後に評価されました。,

主な転帰尺度：主な転帰尺度は、体重、循環ホルモン、炎症のマーカー、および脂質プロファイルの変化であった。

結果：分析を治療する意図は、両方の用量群で有意な体重減少を示した。 肥満サブグループのみが用量関係を示した（それぞれ1.5および3.6kgの1500-および2550-mg群;P=0.04）。 病的に肥満のグループは両方のグループの同じような減少（3.9および3.8kg）を示した。 アンドロステンジオンの抑制は両方のメトホルミンの線量と重要でしたが、明確な線量の関係がありませんでした。, 一般に、脂質プロファイルの有益な変化は用量と関連していなかった。結論：体重減少は、PCOSを有する肥満女性における長期メトホルミン療法の特徴であり、より大きな体重減少は、より高い用量で潜在的に達成可能である。 障害の他の側面がより高い用量のメトホルミンの恩恵を受けるかどうかを決定するためには、追加の研究が必要である。,

経口抗高血圧薬（1-4）による多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の女性の治療を報告した最初の出版物の後、その後の効果の熱心な探求がありました。 最近の客観的な検討（5、6）は卵巣の活動に対するmetforminの効果が有利だった、他のいくつかの潜在的な利点が適切に制御された調査で観察可能だったこ これらは脂質のプロフィールに改善およびandrostenedioneの循環の集中の減少を、常にテストステロン含んでいます。, しかし、Cochrane database review(6)では、治療中の体重減少を観察する多くの報告があったにもかかわらず、現在の研究のメタアナリシスでは、体重減少が重要な要因であることは確認されていなかった。 これは、糖尿病予防プログラム（7）におけるグルコース不耐症患者におけるメトホルミンの使用によって提供される包括的なデータとは対照的であり、重, なお、metforminの処置と、循環の男性ホルモンおよび脂質のプロフィールのような関連付けられる卵巣機能の明白な改善のいくつかがボディ憲法(2)の変更と直接関連しているかもしれないかどうか議論がありました。

PCOS（8）の女性におけるメトホルミンのプラセボ対照試験では、生化学的効果と体重の減少は、病的に肥満（Mob）群よりも痩せた肥満（Ob）患者でより一貫していたことが観察された。, この論文は、そのような（Mob）症例がメトホルミンの効果に対して不応性であるか、または用量の増加を必要とする可能性があることを示唆した。 ある最近の研究（9）はまた、肥満がメトホルミン治療の利益を減らすことができるという見解を実証した。 PCOSを有する女性におけるメトホルミンを用いた研究の多くは、Obおよび暴徒の女性の大部分を含んでおり、これはCochrane database reviewの結論における交絡的な特徴である可能性がある(6)。, さらに、メトホルミンと用量、体重変化、内分泌変化、および脂質プロファイル（10）およびC反応性蛋白質（CRP）（11）などの心血管危険因子との関係はまばらに調

本研究の目的は、Obおよび暴徒の女性における二つの異なる用量（1500および2550mg/d）でのメトホルミンの有効性を調べることでした。, これらの後者の措置は、PCOSを有する女性における経口抗高血糖薬の長期使用のためのケースの重要な部分である可能性があるため、主なエンドポイントは、重量損失であり、心血管リスク要因に対する治療または体重減少の影響を調べるための二次的意図であった。

被験者と方法

研究集団

主な苦情が肥満であったPCOS（n=83）を有する女性は、王立保健室（グラスゴー、英国）および周辺の病院の生殖内分泌学/, ＰＣＯＳの診断には，少なくとも二つの特徴が含まれていた：oligomenorrhea（年間八サイクル未満）/無月経（年間二サイクル未満）、Adamsらの基準を用いた超音波検査によって決定された多嚢胞性卵巣。 （12）、または高い自由な男性ホルモンの索引。 除外基準には、以前の4ヶ月以内のメトホルミンまたはその使用または以前の2ヶ月以内の経口避妊薬の使用に対する禁忌が含まれていた。 女性のいずれも甲状腺機能障害，高プロラクチン血症，糖尿病，後期発症または先天性副腎過形成を有していなかった。, 体重減少、性腺機能または副腎機能、または炭水化物または脂質代謝に影響を及ぼすことが知られている薬物を服用している女性も除外された。 女性は障壁の避妊を使用するように助言され、即時の妊娠で興味が表現されれば除かれました。

各女性から書面によるインフォームドコンセントが得られ、研究はNorth Glasgow Hospitals University National Health Service Trustの倫理委員会から承認を受けた後、王立保健室で行われました。,

研究デザイン

この研究は、Ob（BMI、≥30および<37kg/m2）およびMob（BMI、≥37kg/m2）として定義されたPCOS患者の二つのグループ 患者番号の治療コードは第三者によって保持され、個々の書面による同意を得た後に割り当てられました。 メトホルミン(グルコファージ,Merck&Co.、ウェストドレイトン、英国）用量は500および850mg、毎日三回であった。 患者は治療用量に盲目ではなかった。, 研究評価は、治療前（T0）および治療の4ヶ月（T4）および8ヶ月（T8）後に行われ、人体計測測定（体重、BMI、および腰/股関節比）、卵巣構造、循環ホルモン、および空腹時グルコースが含まれていた。

すべての患者は、食事と運動を通じた生活習慣改善の利点に関する同じアドバイスを与えられました。 軽量化を支援するための追加の助言や枠組みは与えられなかった。,

研究デザインはプラセボ群を含めることによって改善されたであろうが、これらの患者の状況では8ヶ月の治療コースが過剰すぎると考えられた。

評価プログラム

T0、T4（4ヶ月後）、およびT8（8ヶ月後）で、すべての患者は臨床およびホルモン評価を受けた。 これらは、身長、体重（BMI）、およびウエスト/ヒップ比の人体計測測定だけでなく、変更されたFerriman-Gallweyスコア（13）を使用して血圧、月経周期性、および多毛症の測定が含ま, 超音波評価はまた、卵巣形態および濾胞成長（卵巣容積、直径<10ミリメートルの卵胞の数、および最大の卵胞の直径）を評価するために0、4、および8ヶ月間隔で行われた。,

各評価点で採取した循環血液サンプルは、空腹時インスリン、グルコース、LH、FSH、エストラジオール、テストステロン、SHBG、遊離アンドロゲン指数、デヒドロエピアンドロステロン硫酸（DHEAS）、アンドロステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、高感度CRP、総コレステロール、トリグリセリド、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-c）、高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-c）、レプチン、IGF-I、およびIGFについて分析した。-結合タンパク質-3 肝機能，基礎血液生化学，甲状腺機能検査も行った。,

この試験の一環として与えられた特定の食事または運動レジメンのアドバイスはなかったが、患者は各時間間隔（T0、T4、およびT8）で運動および 副作用のプロファイルはまた1および2か月で行われました。

技術

BMIは、体重（キログラム）/高さ2（メートル）の式を用いて計算された。 ウエストおよびヒップの円周は世界保健機構の規準に従って柔らかいテープとの最も近いセンチメートルに測定された。, 腹囲は腸骨稜と側腹縁の間の最小値として求められたが，股関節周囲は臀部領域にわたる最大値として求められた。 超音波は、膣プローブ（Sonoline Sienna Ultrasound Imaging System、トランスデューサ6.5EV13+；6.5MHz；Siemens、Erlangen、Germany）を用いた経膣法によって実施した。 各卵巣において，卵巣容積，いずれかの卵巣平面における最大卵胞数，および最大卵胞の直径を計算した。,

ホルモン濃度は、アッセイ間ドリフトの影響を排除するために、患者特theなバッチでアッセイしました。 テストステロンおよびアンドロステンジオンは、半自動Immulite技術（Diagnostic Products Corp.、Los Angeles、CA）を用いて評価し、SHBG、DHEAS、IGF-I、およびIGF結合タンパク質-3は、Immulite2000analyzer（Diagnostic Products Corp.）によって評価 17α-ヒドロキシプロゲステロンは、社内RIA（変動のイントラアッセイ係数、<12％）を用いてアッセイした。,血漿グルコースをグルコースオキシダーゼ法（Bayer Advia1650Chemistry System、Bayer、Pittsburgh、PA）を用いて測定し、インスリンを競合RIA（Coat-A-Count I、Diagnostic Products Corp.）を用いて測定した。 インスリン抵抗性（HOMA-IR）の恒常性モデル評価は、以下の式を用いてインスリンおよびグルコースの絶食濃度から計算した：HOMA-IR=絶食血清インスリン（ミリリットル当たりのマイクロウニット）×絶食血漿グルコース（リットル当たりのミリモル）/22.5。,

血漿総コレステロール、トリグリセリド、HDL-C、およびLDL-C測定は、標準脂質研究クリニックプロトコル（14）の修正によって行われました。 血清レプチン濃度は、検証された社内RIA（15）によって測定した。 変動のイントラおよびアッセイ間係数は、サンプル濃度範囲にわたって、それぞれ7％未満および10％未満であった。 アッセイの検出限界は0.5ng/mlであった。,

統計

分布が正常であった場合、グループ統計的評価は、不対t検定を用いて比較し、必要に応じて不等分散のウェルチ補正を用い、分布が非ガウス グループ内の治療中の変数の変化は、治療前（T0）および治療の4および8ヶ月後の値に対する反復測定ANOVAを使用して、治療する意図に基づいて評価 不在の値は、患者あたりの最新の値で置換された。, 体重とインスリン代謝および他のパラメータの変化との関係を調べるために、線形相関検査（完成したデータのみを有する患者）を行った。 統計解析を用いて行ったプリズムソフトウェアGraphPad,San Diego,CA)です。

結果

患者

四つの治療グループに研究に入る83人の患者のランダム化は、21人のOb1500、Ob2550、およびMob2550の患者の等しい分布をもたらし、20人のMob1500グループの症例をもたらした。, 各ＢＭＩカテゴリー内では，調べたいずれのパラメータについても用量サブグループ間に差はなかったが，治療前のＯｂサブグループとＭｏｂサブグループ間の差は期待値に沿っていた。 具体的には、Mob群は、空腹時インスリン（P=0.025）、CRP（P=0.01）、レプチン（P<0.001）、トリグリセリド（P<0.001）、およびLDL-C（P=0.021）およびグルコース/インスリン比（P=0.003）、IGF-I（P=0.002）、およびHDL-C（P<0.001）。, Mob群におけるHOMA-IR評価の増加は統計的に有意ではなかった（P=0.063）。

六十から八患者（82％）は、最終的な8ヶ月の評価ポイントにコースを完了しました。 各群における研究を完了した患者の割合に差はなかった（Ob500,18of21;Ob850,17of21;Mob500,18of20;Mob850,15of21）。 中止の主な理由は、過度の胃腸刺激であった。

減量およびメトホルミン治療

メトホルミンの用量。,

表1は、異なる用量のメトホルミンで治療されたグループの体重変化を調べ、両方の治療用量が8ヶ月の評価期間にわたって有意な体重減少と関連していたことを明らかにした。 8ヶ月で、1500-mg群は2.5kg（平均BMI、36.8–37.9kg/m2）の平均減少を示したが、2550-mg群は3.7kg（平均BMI、34.5–36.3kg/m2）の平均を失った。 失われた絶対重量は、用量群間で異ならなかった（P=0.35）。, 高用量のメトホルミンは、有意性の程度（ANOVA、反復測定）によって証明されるように、体重減少に対してより一貫した効果を示したが、この概念に対する他

肥満の程度の影響。

表1はまた、1500mgで治療されたOb群は有効な体重減少を受けなかったが、他のすべてのサブグループは有意な体重減少を示したことを示している。, それに対応して、Ob群は、減量に関してメトホルミン用量効果を示した、なぜなら、失われた絶対重量は用量群間で有意に異なっていた（0=0.04）。 しかしながら、これは両方の用量群で同様の体重減少を示したMob群では反映されなかった。

図1は、1500mgのメトホルミンで治療されたOb群を除いて、治療の4ヶ月にわたって約8％の体重の一般的な減少があったことを示しています。

メトホルミン治療および/または体重変化の影響

月経頻度。

両方の投与群において、メトホルミン治療中の月経の頻度が効果的に倍増した。, 1500mg群では、平均頻度は3.8から6.7月経/年（P<0.0001、ペアtテストによって）に増加し、2550mg群では3.8から6.8月経/年（P<0.0001）の平均

治療に対する月経応答において、用量または肥満サブグループの間に明らかな差はなかった。 治療中に正常な月経リズム（≧10月経周期/yr）を達成したoligomenorrhea患者の割合は、36-mg群で1500％、48-mg群で2550％であった（P=0.41）。, また，Ｏｂ群とＭｏｂ群の間には正常な月経リズムに達する割合に差はなかった。

血液検体およびメトホルミン用量

インスリン代謝。

インスリン抵抗性のマーカー（空腹時インスリン、グルコース/インスリン比、およびlogHOMA-IR）は、高用量群のみで治療に関連する適度な改善を明らかにした（表2）。, 2550-mg用量群ではグルコース/インスリン比およびHOMA-IRに有意な変化があったが、1500-mg用量群では観察されなかったが、8ヶ月での絶対値は両用量群間で有意に異ならなかった（対になっていないt試験による：空腹時インスリン、P=0.29;グルコース/インスリン比、P=0.47;HOMA-IR、P=0.15）。

生殖代謝産物。

表2はまた、循環アンドロステンジオンが2550mgメトホルミンで治療された患者において著しい減少を受けたことを示している（平均減少、2。,5ng/ml）、減少は1500mg（1.8ng/ml）で処理されたグループではあまり現れなかったのに対し。 しかし、濃度の低下（P=0.29）も8ヶ月での絶対値（P=0.81）は、両用量群間で有意に異なっていなかった。 循環テストステロンもＳＨＢＧも変化を示さず，それに対応して遊離アンドロゲン指数はいずれの治療用量にも影響されなかった。 1500-mg群で記録されたDHEASの増加は、2550-mg群では複製されず、T8でのDHEASの最終濃度における群間に差はなかった（P=0.37）。,

両群のレプチン濃度の有意な低下も治療群間に有意差を示さなかった。

LHの循環濃度は、いずれの治療群でも変化の徴候を示さなかった。 これは、上記の月経頻度によって証明された卵巣活動の変化にもかかわらずであった。, これらの症例におけるLH値の分析により、これらの個体（n=21）は循環LH（P=0.042、対tテストによる）の絶対値がt0（12.2IU/リットル）で11.4IU/リットルから4ヶ月で7.6IU/リットルに減少し、8ヶ月で減少したことが明らかになった。 この後者の値は、高正常範囲を表すと考えられる。

脂質プロファイルおよび炎症マーカー。,

表2はまた、メトホルミンの二つの用量での治療中に観察された脂質および炎症マーカープロファイルの変化を示しています。 総コレステロールおよびＬＤＬ-Ｃの有意な減少は両投与群で観察されたが，明らかな用量効果はなかった。 循環トリグリセリドまたはＨＤＬに対する治療用量のいずれの影響もなかった。 両群におけるレプチンの非常に有意な減少は循環ＣＲＰの変化によって反映されず，いずれの用量群においても変化を示さなかった。,

体重とインスリン代謝の変化の役割

変数の変化は、肥満カテゴリーとメトホルミンの用量に関係なく、8ヶ月の治療期間にわたって体重変化とグルコース/インスリン比に関して調べた。 失われた体重（キログラム）がグルコース/インスリン比の変化と強く相関していることは驚くべきことではない（r2=0.16;P=0.0008）。 しかし、表3は、アンドロステンジオンの変化はグルコース/インスリン比の変化にのみ有意に相関していたのに対し、循環レプチンの変化は強く相関していたことを示している（r2=0。,37）体重の変化があり、グルコース/インスリン比が強くない。 脂質の変化はいずれのマーカーとも無関係であった。

代謝産物の変化に対する肥満サブグループの影響

肥満の程度（Ob群とMob群と比較して）は、評価された代謝産物の絶対変化にほとんど影響 2550mgのメトホルミンで処理されたOb群は、3.7ng/mlの循環アンドロステンジオン濃度の平均低下を示し、1.6ng/mlのOb群では1500mgのメトホルミンで処, これらの違いは有意に異ならなかった（P=0.07）、Mob群のデータ（2.1ng/mlの1500-mg群と1.8ng/mlの2550-mg群の減少）は、より小さな有意でない違いを明らかにした。Obグループは25ng/mlの循環IGF-Iの平均減少を示したが、Mobグループは12.7ng/mlの平均増加を示した。 この差は統計的に有意であった（P=0.02）。,

Discussion

我々の知る限り、これはPCOSを有する肥満女性における異なる用量のメトホルミンの影響に関する最初の体系的な無作為化研究である。 データはpcosを持つ女性が線量および多分またボディ固まりと、限られた程度だけに関連している方法でmetforminに答えることを明らかにします。 インスリン感受性マーカーの変化は高用量群においてのみ有意であるという観察により，用量効果が明らかになった。, また，Ｏｂ群の軽量化の程度は用量関連であったが，Ｍｏｂ群ではそのような関係は決定されなかったことが示された。 プロファイルを示唆する線量への影響循環androstenedione濃度は有意ではない. 他の代謝産物のいずれもメトホルミン用量に対する感受性を示さなかった。

観察は、長期のメトホルミン治療で有意な体重減少が期待されることを確認するが、肥満の程度が影響を及ぼすという概念を支持しない。, これに対して、下位群の分析報告されていたことを示Mob患者さんが治療効果(9). かかわらず、卵巣機能に登場したショー一般改善すべてのサブグループ. インスリン抵抗性の尺度は高用量群でのみ変化したが，心血管リスクのいくつかのマーカーは，メトホルミン用量および両方のBMI群で明らかな改善を示したことを記録することは興味深い。,

最近のCochrane Libraryレビューとその要約(6)は、PCOSを有する女性のメトホルミン治療は、pcosを有する女性の排卵率の増加およびアンドロステンジオンの抑制に有効であると結論付けたが、体重減少への影響を確認することはできなかった。 レビューで引用された研究の多くは、比較的少数を含み、一般的に短い期間であり、主要なエンドポイントのほとんどは卵巣機能と繁殖力に関連してい これらすべての特性は、非受精エンドポイントに関する結論の妥当性を低下させる可能性がある。, この結論はまた、体重減少が一貫して長期的であった多数の個人（PCOS患者ではない）を有する糖尿病予防研究（7）の知見とは対照的である。 ここで報告された研究は、標準的な減量助言を与えられたPCOS患者の間でメトホルミン治療中の体重減少に対処するように設計されており、薬理学的効果を支持する説得力のある証拠を示している。, さらに、プラセボ群は含まれていませんでしたが、すべての群で4ヶ月を超える継続的な体重減少は顕著であり、研究効果として起こった可能性のあるライフスタイルの変化で見られるパターンとは異なります。

脂質プロファイルおよびマーカーまたは血管疾患の危険因子に対するメトホルミンの効果は、一般的に有益であったが、複雑であった。 総コレステロールは主にＬＤＬ-Ｃの減少によって一般的な減少を示し，ＨＤＬ-Ｃの増加傾向があった。, 循環CRPレベルに対する影響がないことは、比較的低いメトホルミン用量を用いた以前の研究とは対照的であるが、肥満患者ではない（11）。 これらの患者のほとんどが重度の肥満であったことを再記述すべきである。体重減少またはインスリン感受性の変化の相対的重importanceの追加検査は，体重変化が循環レプチンと強く相関していることを除いて，ほとんど明確な情報を明らかにしなかったが，アンドロステンジオンはインスリン感受性の変化によってより影響されているように見えた。,

脂質プロファイルの変化は、いずれのBMIカテゴリーでも用量差を示さなかった。 トログリタゾンの三回投与で治療されたPCOSを有する女性の大規模なシリーズは、同様に循環トリグリセリド（10）に変化を示さず、さらに、LDL-Cの減少およびHDL-Cの増加のための唯一の有意な傾向が記録されたので、総トリグリセリドに一貫した変化がなかったことはおそらく驚くべきことではない。 可変期間のためのメトホルミンを使用して研究のレビュー（6）は、LDL-Cのみで一貫した変化を明らかにした。, これは総コレステロールの有利な変更と共に上で、示される観察と一致してありました。

これは、患者のプラセボ群の欠如は、体重変化の観察の妥当性を制限することが認められているが、同一のアドバイスを与えられた同様の患者,

相対的なインスリン抵抗性およびその代償性高インスリン血症またはインスリン分泌過剰は、PCOSの病因を支えると考えられているが、卵巣障害（過度の原初、原発性、および小さな前庭卵胞発達）の起源は出生時に確立される可能性がある（16）。 これに対応して、このレベルでの治癒は、初期卵胞の動員および前庭段階への生存の速度に影響を及ぼす手段が解明されるまではありそうもない。, 但し、増加するボディ固まりおよびhyperinsulinismの効果はpcosを持つ女性の卵巣機能そして豊饒の深遠な影響をもたらすようでmetforminはこの特定区域のそれ自身のための役割を定義しているようです。 この研究は、PCOSを有するObおよび暴徒の女性にこれまで使用されていた用量が、より一貫した効果がより高い用量で得られるように見えるので、最適以下である可能性があることを示唆しているようである。,

PCOSの即時の症状のほとんどは、症状特theなアプローチを用いて引き続き治療される可能性が高いが、これらの疾患の治療における経口抗高血圧薬 不妊治療の問題を除いて、治療を検討するための原則の症状は、一般的に他の薬と組み合わせて、しばしば長引く治療を必要とする。,

これらの状況におけるメトホルミンの最適用量は解明されていないが、この研究からの適応は、ホルモン、脂質、および体重の変化に続く、より明らかな利益が、特に過剰な体重を有する患者において、以前に検討されたものよりも高い用量で得られることである。 しかし、この声明を引き受ける具体的な証拠は強くなく、追加の調査が必要になります。,

我々は、体重減少は、メトホルミンの高用量で潜在的に達成可能な大きな減量と、PCOSを持つ女性における長引くメトホルミン療法の特徴であると結 未来の調査は多数の患者が多くの変数で確信の相違を示すように要求されることをこの検査が示すがより高いmetforminの線量がより大きい臨床利点をもたらすかどうか検査するべきです。

略語：

• BMI、

  ボディマス指数;

• CRP、

  C-再活性化タンパク質;

• DHEAS、

  デヒドロエピアンドロステロン硫酸;pインスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価；インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価；インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価；インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価；インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価；インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価；インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価；インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価；インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価；インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価；インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価；インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価；

  ob、

  肥満;

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2003
多嚢胞性卵巣における卵胞の形成と初期の発達。
ランセット
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