概要

募集された肺マクロファージは、肺線維症を駆動する上で重要であるが、その場所は線維症の異なる形態によって異なるhttp://ow.ly/kTIq30ixgpR

放射線誘発性肺線維症は、胸壁および肺悪性腫瘍のための放射線療法後に発症し、生活の質に影響を与え、しばしば致命的である。 同様に、肺線維症の特発性形態は、呼吸不全につながる細胞外マトリックスの進行性の蓄積を示す。, 現在、放射線誘発性または特発性肺線維症のいずれかの形態の治療は限られており、ほとんど効果がありません。 免疫抑制療法は、特発性肺線維症において有害であり、限られた効果を有する放射線誘発性線維症において使用される。 成長する証拠は大食細胞が肺線維症の重大な調節装置であることを提案する;但し、含まれるサブタイプおよび責任があるメカニズムはちょうど理解, 肺マクロファージは、自然免疫および病原体または傷害に対する応答に重要であるが、炎症および創傷治癒の解決においても重要な役割を果たす。 これらの汎用性の高い免疫細胞は、肺内のユニークな場所に存在する異なる起源を持つ異種の集団で構成されています。肺組織マクロファージは、解剖学的位置に基づいてサブセットに分けることができる:肺胞マクロファージ(AMs)および間質マクロファージ(IMs)。, AMsおよびIMsは、CD11cおよびCD11bおよびコロニー刺激因子受容体(CSFR)サブタイプの差動発現に基づいて分離される。 住宅AMsは、胚形成中に卵黄嚢に由来し、恒常性の間に自己再生する長寿命の細胞である。 さらに、AMsは、ccl2/CCR2軸を介して募集された循環単球から出生後に由来する。, 実験的急性肺損傷中に常駐者と募集AMsを比較する研究は、常駐者AMsが増殖、トリカルボン酸サイクル、アミノ酸および脂肪酸代謝経路によって特徴付けられたのに対し、免疫シグナル伝達、炎症および解糖およびアルギニン代謝のために濃縮リクルートAMsを見つけました。IMsは卵黄嚢マクロファージおよび骨髄由来の単球の両方に由来し、循環単球によって補充することができる。 IMsの三つの異なる集団は、表面マーカーと回転率によって区別されます。, 集合的に、IM集団は肺の血管外骨髄系細胞の≥9%を構成するが、AMsはこの細胞プールの≥75%を構成する。 特に、CSF2Rの発現はAMs上で顕著であり、CSF1Rは恒常性の間に長命であるが、最終的に循環から補充するすべてのIMサブタイプを特徴付ける。

マクロファージは、多くの場合、線維原性部位に近接して見出され、進行性線維症を促進するために慢性炎症に寄与する可能性がある。, 最近の研究では、線維形成の異なる形態における特定のマクロファージ集団の役割を特定しますが、さまざまな研究でIMsと異なる枯渇メソッド対AMsを 加えて、傷害により、単球は肺に動員され、肺胞または間質腔の両方に入ることができる単球由来のマクロファージに分化する。, ブレオマイシン誘発性肺線維症では、組織常駐AMsまたはIMsではなく、単球由来(募集)AMsは、線維症の開発のために必要とされ、常駐AMs対募集のトランスクリプトームが大幅に異なります。 逆に、II型肺胞上皮細胞誘発線維症モデルの繰り返し損傷では、Ly6Chi単球由来の非常駐マクロファージは、線維症を駆動します。 欧州呼吸器ジャーナルのこの問題では、Meziani et al. 放射線誘発性線維症の開発に必要な肺マクロファージ集団としてGr-1−IMsを同定した。, あなたが数えているなら、それは病気のドライバーとして肺胞と間質腔の両方で見つかった肺マクロファージの三つの異なるタイプを関与する肺線維症 だから、それは重要なマクロファージの場所、起源または活性化表現型ですか?

M1/M2分極は、もともとインターフェロン-γまたはインターロイキン-4によるin vitro刺激に対するマクロファージの差動応答によって定義された。, M1マクロファージは病原体に対する耐性を媒介するが、組織破壊にも寄与するが、M2マクロファージは微生物や宿主細胞に対する毒性は低く、抗炎症機能と修復機能を有するが、腎臓、膀胱、肝臓および肺における線維化につながる異常な創傷治癒に関与することが多い。 しかし、このM1/M2のパラダイムは極のスペクトルは、マクロファージ活性体を得ることが混在する遺伝子を, また、肺のマクロファージ性の高いプラスチックおよび一過性の活性化の表現型ではなく実体化です。

Meziani et al. 線維症が進行しているときAMsとIMsの両方が放射線後20週で増加することがわかった。 IMsは強いM2表現型20週間でCD206のアップレギュレーション、アルギナーゼmRNAの400倍の増加とM1マーカーのダウンレギュレーションによって証明されるよ 対照的に、AMsは混合M1/M2表現型を示す。, 特にIMsを枯渇させるCSF1R中和の能力に対する居住者と募集AMsの両方を枯渇させるために鼻腔内与えられたクロドロネートの能力を利用して、この また、ヒト放射線誘発性肺線維症の実質におけるM2様表現型を有するマクロファージの浸潤の増加を発見した。, 驚くべきことに、共培養システムでは、線維性肺から単離されたIMsのみではなく、AMsは、筋線維芽細胞分化の特徴であるα-平滑筋アクチンおよび形質転換成長因子-βを産生するために線維芽細胞を誘導することができた。 取組み合わせることにより、データの確立に重要な役割を果た自然科学研究機構分子科学研究します。

異なる肺線維症モデルにおける異なるマクロファージ集団の関与は、線維形成の異なる経路を反映している可能性がある。, 放射線による肺線維症は20週間にわたって発症し、肺実質および肺胞腔への損傷を伴うが、気管内ブレオマイシンまたはII型肺胞上皮の反復的損傷は2-3週間で線維化をもたらし、肺上皮に限定される損傷をもたらす可能性がある。 さらに、ブレオマイシン誘発性肺線維症は28日後に自己制限的であり、しばしば8-12週間で解決する。, 興味深いことに、ブレオマイシン治療後の単球は継続的に募集AMsに分化するが、解像度に続いて、これらの単球由来AMsは、遺伝子発現プロファイルにおける組織常駐AMsにますます類似するようになります。 同様に、IMsは、単球由来のIMsの蓄積を示唆し、放射線誘発性肺線維症の間に増加します。 したがって、共通のテーマは、肺線維症病理に関連するマクロファージである可能性があります最も頻繁に関係なく、肺胞対間質腔内の位置の循環単球から, 我々は、傷害の位置および持続時間が、これらの細胞が最終的に異なる形態の肺線維症に蓄積する場所に影響を及ぼす要因であると考えている。

起源が病因を指示するならば、これは単球由来マクロファージの動員を阻止することによって指向された治療法の可能性を高める。 CCR2枯渇は、2001年にブレオマイシン誘発性線維症を制限することが最初に示され、上皮損傷モデルおよび放射線誘発性肺線維症にとっても重要であるため、ccl2/CCR2は魔法の標的であるか? それほど単純ではないかもしれません。, インターロイキン17依存性ヘルペスウイルス誘発性線維症のモデルにおける最近の研究ポスト幹細胞移植驚くべきことに、CCR2損失は滅菌損傷対病原体刺激に関連する線維症の有意な違いを示唆し、病気を悪化させたことを示した。 さらに、抗CCL2療法の第2相試験は、特発性肺線維症における転帰不良のために早期に中止され、予期せず患者におけるCCL2のレベルが高くなった。, 受容体を標的とすることは、CCR2が複数のリガンドを結合することができることを考えると、はるかに効果的である可能性が高いが、肺線維症におけるCCR2指向療法の報告は存在しない。 しかしながら、肝線維症においてCCR2/CCR5二重アンタゴニストの試験が実施されている。

放射線誘発性肺線維症の主要なドライバーとしてのIMsの同定は、新しいCSF1R標的治療戦略を提供します。 CSF1Rはまた、腫瘍寛容性および免疫抑制性であると考えられている腫瘍関連マクロファージにおいても高度に発現している。, がん治療におけるCSF1R阻害剤の臨床試験が進行中であり、この治療法が放射線誘発性肺線維症のために再利用されたと想像することができる。 ブレオマイシンおよび上皮細胞損傷モデルにおける将来の研究が、CSF1R中和後に利益を示し、起源と場所の問題をさらに明らかにするのに役立つかどうかを確認することは興味深いでしょう。 一方、Mezianiら。, 研究では、放射線誘発性肺線維症におけるM2様IMsの重要性を指定し、IMsは強く免疫抑制であり、総排除は、喘息誘発に過敏症を引き起こし、造血幹細胞移植設定における急性移植片対宿主病を加速します。 したがって、IM枯渇戦略を治療薬として検討する場合は注意が必要です。 陪審員は、肺線維症におけるマクロファージの役割に関して”in”ですが、治療上の利益のためにこれらの細胞をどのように、いつ、どこで標的とするかを理,

脚注

  • サポートステートメント:この作業は、NIH科学レビューセンターによってサポートされました(グラントno. R01127805)。 この記事の資金調達情報は、Crossref Funder Registryに寄託されています。

  • 利益相反:X.Zhouは、研究の実施中にNIHから助成金を受け取りました。

  • 利益相反:B.B.Mooreは、研究の実施中にNIHから助成金を受け取りました。

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