Gタンパク質共役受容体
Gタンパク質共役受容体(Gpcr)は、Gタンパク質との相互作用によってホルモンのような細胞外刺激に応答し、膜を横切って細胞内部にシグナルを伝達します。 GPCR活性化後、Ga-サブユニットはGTPに結合して活性になり、環状AMP（cAMP）を合成する酵素アデニリルシクラーゼ（AC）のような下流のシグナル伝達因子をさらに活性化する。, 活性化されたG-タンパク質は、下流のシグナル伝達因子と相互作用して、イノシトールリン酸、カルシウム、cAMPなどの第二のメッセンジャーの産生を変える。 ＧａサブユニットのＧｉクラスを活性化するｇｐｃｒはｃａｍｐ産生を阻害し、ＧａサブユニットのＧｓクラスを活性化するＧｐｃｒはｃａｍｐ産生を活性化する。 ｃａｍｐはｃａｍｐ依存性プロテインキナーゼであるプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）を活性化する。 ＰＫＡ活性化経路は、いくつかのシグナル伝達事象を結びつけることにより、細胞内の元のシグナルが増幅されるシグナル伝達カスケードの一例である。, 各活性化ＧＰＣＲ分子について、多くのＧタンパク質を活性化することができ、各活性化Ｇタンパク質は多くのｃａｍｐ分子を合成することができ、ＰＫＡへのカスケードを続け、さらに下流に続く。
Gpcrはpituicyte機能に非常に関与しています。 下垂体腺腫ではシグナル伝達障害が認められた。 ＧＳＡ点突然変異は、ＧＨ分泌下垂体腫瘍において実証されている。P>
Pertuit et al. 広くGH分泌腺腫のGsaの変化を分析しています。
これまで明白に同定され、GH分泌腫瘍の30-40％において観察された唯一の突然変異は、gsp癌遺伝子に関係する。, Gsa mrnaの大きな個々のバリエーションにもかかわらず、Gsaタンパク質のレベルは、gsp陰性（gsp−）腫瘍と比較してgsp陽性（gsp+）では常に低い。 Gsaの活性化は、膜への付着を防ぎ、プロテアソームを含む可能性のある分解速度を増加させる立体配座変化を誘導することが以前に示唆されている。ｇｓｐ癌遺伝子に加えて、Ｗｔｇｓａタンパク質の過剰発現がｇｓｐ腺腫のサブセットにおいて観察されている。 これらのgsp腫瘍の約60％は、正常なヒト下垂体細胞と比較して高レベルのGsaを発現する。, GNAS遺伝子座（グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Gタンパク質）、α刺激活性ポリペプチド1）は、ヒト染色体20q13上にマッピングされ、複数のタンパク質産物をコードする複数の代替スプライス転写産物を有する複雑な領域からなる。 ほとんどのヒト組織において、Gsaは双対的発現されるが、特定の組織においては、Gsaが刻印される。 下垂体腫瘍では、Gsaをコードする転写産物は、主に母体対立遺伝子から、単対立的に発現される。 Gsp+somatotroph腺腫のほとんどすべての症例において、GNAS活性化突然変異は、活性母体対立遺伝子に生じる。, ゲノムインプリンティング調節不全は遺伝子発現レベルに影響を与える可能性があり、腫瘍形成に関与することがよく知られている。 Gsaの父方由来の発現を伴う強いインプリンティング緩和は、gsp腫瘍においてのみ見出されている。 したがって、Ｗｔｇｓａ過剰発現を説明することができる他の機構は、同定されるべきである。
Gsタンパク質は、様々な細胞表面受容体のホルモン刺激をACの活性化に結合する。 ＡＣ活性化は細胞内セカンドメッセンジャー ｃａｍｐの生成をもたらし，これは主要なｃａｍｐエフェクターであるＰＫＡを刺激する。, ホスホジエステラーゼ（Ｐｄｅ）はｃａｍｐを加水分解することによってｃａｍｐ経路の複雑性及び特異性に寄与する。 CAMPが細胞に区画化されていることは今ではよく確立されています。 Ｃａｍｐの上昇に応答して、Ｐｄｅは、ＰＫＡ（即ち、迅速なフィードバック調節）および／またはＰＤＥ遺伝子転写の誘導（即ち、長期調節）によって直接活性化することができる。 したがって、pkaとPDE活動の間の時空間的バランスは、cAMPシグナル伝達の制御における決定要因である。,ＰＤＥ阻害剤の非存在下では，ｇｓｐ＋とｇｓｐ−腺腫の間に細胞内ｃａｍｐレベルに差は認められなかった。 ペルサーニ他 PDE4Cと4Dの転写産物だけでなく、PDE8のものは、PDE活性の七倍の増加と相関していたgsp+腫瘍で過剰発現したことを示した。 二つの核タンパク質、CREBタンパク質と誘導性cAMP早期リプレッサー（ICER）は、cAMPの主要かつ最高の特徴付けられた最終ターゲットです。 転写因子ＣＲＥＢおよびＩＣＥＲのｍｒｎａレベルは、ｇｓｐ＋腫瘍において両方とも増加する。, りん酸化ＣＲＥＢレベルは二つのタイプの腫瘍で類似しているが，ＰＤＥ遮断はｇｓｐ＋腫瘍におけるＰ-ＣＲＥＢ（りん酸クレブ）の増加を誘導する。 これらの結果は，ＰＤＥ活性の増加がｃａｍｐ経路の活性化に対抗し，ｇｓｐ＋腫瘍の表現型に影響を及ぼすことを示唆した。ｇｓｐ＋腫瘍におけるｃａｍｐ経路の変化に加えて、いくつかの証拠はまた、Ｗｔｇｓａを過剰発現するＧＨ分泌腺腫におけるｃａｍｐ経路の変化の存在を示唆している。 比較的高レベルのＣＲＥＢまたはＩＣＥＲ ｍｒｎａが、いくつかのｇｓｐ腫瘍において観察されている。,
WtGsaの過剰発現は、細胞内cAMP蓄積を増強し、cAMP経路（P-CREBレベル）を刺激する。 CREB依存性転写の増加は、gsp癌遺伝子の存在下およびGH3細胞におけるWtGsaの過剰発現の両方でも観察される。ＧＨ分泌腺腫の開始および進行におけるＧｓａ変化の役割を正確に決定するために、Ｐｅｒｔｕｉｔ ｅｔ ａｌ．, 下垂体細胞に関する研究を実現し、gsp癌遺伝子の発現の誘導が細胞内cAMPレベルの増加に関連するAC活性のかなりの増加を開始することを見出した。 Ｃａｍｐレベルのわずかな増加に関連するＡＣの弱いが長期間持続する活性化も、Ｗｔｇｓａの過剰発現に応答して観察される。 cAMPは徐々にPdeの潜在的な関与を示唆し、連続導入遺伝子発現にもかかわらず減少します。, これはｇｓｐ癌遺伝子の転写後調節に加えてフィードバックの第二のメカニズムを表すかもしれない。
これらの変異はGsa Gtpアーゼ活性を阻害し、ghプロモーターのCREBを介してGH転写活性化およびsomatotroph増殖をもたらすcAMPのGHRHリガンド非依存的活性化をもたらす。
有意に、Ser133リン酸化され、したがって活性化CREBの高い量は、非機能性腫瘍（NF）で見つかったレベルと比較して、いくつかのGH分泌下垂体腫瘍で報告されて, この増強されたＣＲＥＢ活性は、Ｇｓａ変異を発現しなかった腫瘍においてさえも明らかであった。 これは、ＣＲＥＢ活性化がＧｓ非依存機構を介して起こり得ることを示唆している。 視床下部および末梢内分泌器官によって放出される刺激／抑制性ポリペプチドおよびステロイドホルモンが下垂体遺伝子発現およびホルモン分泌を変化させる可能性がある。