薬物療法グループ:皮膚炎のためのエージェント,コルチコステロイドを除く,ATCコード:D11AH01
作用機序および薬力学的効果
アトピー性皮膚炎におけるタクロリムスの作用機序は完全には理解されていない。 以下のことが観察されているが、アトピー性皮膚炎におけるこれらの観察の臨床的意義は知られていない。,
特定の細胞質イムノフィリン（FKBP12）への結合を介して、タクロリムスは、それによって、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5およびGM-CSF、TNF-αおよびIFN-γなどの他のサイトカインの転写および合成を防止し、T細胞におけるカルシウム依存性シグナル伝達経路を阻害する。
in vitroでは、正常なヒト皮膚から単離されたランゲルハンス細胞において、タクロリムスはT細胞に対する刺激活性を低下させた。 タクロリムスはまた、皮膚肥満細胞、好塩基球および好酸球からの炎症性メディエーターの放出を阻害することが示されている。,
動物では、タクロリムス軟膏は、ヒトのアトピー性皮膚炎に似た実験的および自発的皮膚炎モデルにおける炎症反応を抑制した。 タクロリムス軟膏は皮膚の厚さを減少させず、動物の皮膚萎縮を引き起こさなかった。
アトピー性皮膚炎患者では、タクロリムス軟膏による治療中の皮膚病変の改善は、Langerhans細胞におけるFc受容体発現の低下およびT細胞に対する過刺激活性の低下と関連していた。 Tacrolimusの軟膏は人間のコラーゲンの統合に影響を与えません。,
臨床的有効性および安全性
プロトピックの有効性および安全性は、第I相から第III相臨床試験において、タクロリムス軟膏で治療された18,500人以上の患者において評価された。 六つの主要な試験からのデータをここに示した。
半年のmulticentre二重盲検ランダム化試験では、0.1%タクロリムス軟膏は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人に一日二回投与され、局所コルチコステロイドベースのレジメン（体幹および四肢に0.1%ヒドロコルチゾン酪酸、顔および首に1%ヒドロコルチゾン酢酸）と比較された。, 主要エンドポイントは、ベースラインと月の間のmEASI（修正湿疹領域および重症度インデックス）の少なくとも60％の改善を有する患者の割合として定義された3月における応答率であった3。 0.1％タクロリムス群（71.6％）の応答率は、局所コルチコステロイドベースの治療群（50.8％;p<0.001;表1）のそれよりも有意に高かった。 6月の回答率は、3月の結果に匹敵しました。
表1：月3での有効性
§局所コルチコステロイドレジメン=0。,体幹および四肢に酪酸ヒドロコルチゾン1％、顔および首に酢酸ヒドロコルチゾン1％
§§より高い値=より大きな改善
ほとんどの有害事象の発生率および 皮膚燃焼、単純ヘルペス、アルコール不耐性（アルコール摂取後の顔面紅潮または皮膚感受性）、皮膚のうずき、知覚過敏、にきびおよび真菌性皮膚炎は、タクロリムス治療群でより頻繁に起こった。 研究を通じて、いずれの治療群においても、検査値またはバイタルサインに臨床的に関連する変化はなかった。,
第二の試験では、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する2歳から15歳の小児は、0.03％のタクロリムス軟膏、0.1％のタクロリムス軟膏または1％の酢酸ヒドロコルチゾン軟膏の三週間のために毎日二回治療を受けました。 主要エンドポイントは、治療期間にわたって平均されたベースラインのパーセンテージとしてのmEASIの曲線下面積（AUC）であった。 この多中心二重盲検無作為化試験の結果は、タクロリムス軟膏0.03％および0.1％が有意に有効であることを示した（p<0。,両方のための001）より1％酢酸ヒドロコルチゾン軟膏（表2）。
表2：週3での有効性
§低い値=大きな改善
局所皮膚燃焼の発生率は、ヒドロコルチゾン群よりもタクロリムス治療群で高かった。 そうようはタクロリムス群では経時的に減少したが，ヒドロコルチゾン群では減少しなかった。 臨床試験全体を通じて、いずれの治療群においても、臨床的に関連する検査値またはバイタルサインの変化はなかった。,
第三multicentre、二重盲検、無作為化研究の目的は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎の小児における0.03％酢酸ヒドロコルチゾン軟膏の1％の毎日の投与に対して一日に一度か二度適用されるタクロリムス軟膏の有効性および安全性の評価であった。 治療期間は三週間までであった。
表3：第3週の有効性
§より高い値=より大きな改善
プライマリエンドポイントは、ベースラインから治療終了までのmEASIの減少の割合として定義された。, 統計的に有意なより良い改善は、一日一回および一日二回の酢酸ヒドロコルチゾン軟膏と比較して0.03％タクロリムス軟膏のために示された（p<0.001 0.03％タクロリムス軟膏による一日二回の治療は、一日一回の投与よりも効果的であった（表3）。 局所皮膚燃焼の発生率はタクロリムス治療群でヒドロコルチゾン群より高かった。 研究を通じて、いずれの治療群においても、検査値またはバイタルサインに臨床的に関連する変化はなかった。,
第四の試験では、約800人の患者（2歳以上）が0.1％のタクロリムス軟膏を断続的または継続的にオープンラベルの長期安全性試験で受け、300人の患者が少なくとも三年、79人の患者が最低42ヶ月の治療を受けた。 EASIスコアと影響を受ける体表面積のベースラインからの変化に基づいて、年齢に関係なく患者は、その後のすべての時点で彼らのアトピー性皮膚炎の改, さらに、臨床試験の期間を通じて有効性の喪失の証拠はなかった。 有害事象の全体的な発生率は、年齢に関係なくすべての患者について研究が進行するにつれて減少する傾向があった。 報告された三つの最も一般的な有害事象は、インフルエンザ様症状（風邪、風邪、インフルエンザ、上気道感染症など）であった。）、pruritusおよび皮の焼却。 この長期試験では、より短い期間および/または以前の研究で以前に報告されていない有害事象は観察されなかった。,
軽度から重度のアトピー性皮膚炎の維持治療におけるタクロリムス軟膏の有効性および安全性は、同様のデザインの第III相多中心臨床試験の524人、成人患者（16歳以上）および小児患者（2-15歳）の患者において評価された。 両方の研究では、アクティブな疾患を有する患者は、改善が事前に定義されたスコア（研究者のグローバルアセスメント≥2、すなわち）に達するまで、彼ら, 明確で、ほとんど明確でまたは穏やかな病気）最大6週のため。 その後、患者は12ヶ月まで二重盲検疾患制御期間（DCP）に入った。 患者は、タクロリムス軟膏（0.1％大人;0.03％子供）または車両のいずれかを受け取るためにランダム化されました。 病気の悪化が起こった場合、患者はオープンラベルのタクロリムス軟膏で最大6週間毎日二回治療され、IGAスコアが≥2に戻った。,
両方の研究の主要なエンドポイントは、dcp中に”実質的な治療的介入”を必要とする疾患増悪の数であり、フレアの最初の日に3-5のIGA（すなわち、中等 調査は両方とも厳しいアトピー性皮膚炎への穏やかの患者のプールされた人口の12か月の期間にわたる第一次および主二次終点に関してtacrolimusの軟膏, 中等度から重度のアトピー性皮膚炎患者のプールされた集団の亜分析では、これらの違いは統計的に有意なままであった（表4）。 以前に報告されていない有害事象はこれらの研究で観察されなかった。
表4：有効性（中等度から重度の亜集団）
DE：疾患増悪
P<0.001タクロリムス軟膏0.1％（成人）および0を支持する。,プライマリおよびキー二次エンドポイントの03％（子供）
中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する小児患者（2-11歳）の七ヶ月、二重盲検、無作為化並行グループ研究 片腕の患者では、プロトピック0.03％軟膏（n=121）を一日二回3週間受け、その後クリアランスまで一日一回受けた。 コンパレータアームの患者では、頭頸部に1％酢酸ヒドロコルチゾン軟膏（HA）、体幹および四肢に0.1％酪酸ヒドロコルチゾン軟膏（n=111）を2週間二回受け、その後すべての患部に一日二回HAを受けた。, この期間中、すべての患者および対照被験者（n=44）は、Neisseria menigitidis serogroup Cに対するタンパク質共役ワクチンによる一次免疫および再チャレンジを受けた。
この研究の主要エンドポイントは、血清殺菌抗体（SBA）力価≥8週5訪問時の患者の割合として定義されるワクチン接種に対する応答率であった。 第5週における応答率の分析は、治療群間の等価性を示した（ヒドロコルチゾン98.3％、タクロリムス軟膏95.4％;7-11年：両腕で100％）。 対照群の結果は同様であった。,
ワクチン接種に対する一次反応は影響を受けなかった。