概要
酸素（O2）は生命に不可欠ですが、薬物としては最大の正の生物学的利益とそれに伴う毒 酸素治療のための処理を低酸素血症および低酸素関連する多くの病態プロセス。 病態生理学的プロセスは容易に周囲の生物的ティッシュ、損傷の脂質、蛋白質および核酸と反応するかもしれない高酸素誘発反応O2種(ROS)の増加されたレベルと関連付けられています。, 保護抗酸化剤による防御ができなく酸への酸化ストレスがかかる。 活性化された肺胞毛細血管内皮は、rosの供給源である好中球などの細胞集団の蓄積を引き起こす接着性の増加によって特徴付けられる。 ROSの増加されたレベルによりhypermeability、coagulopathyおよびコラーゲンの沈殿、また歯槽スペースの内で起こる他の不可逆変更を引き起こします。 高酸素症では、複数のシグナル伝達経路が肺細胞応答を決定する：アポトーシス、壊死、または修復。, O2投与の効果を理解することは、補足的な酸素化を必要とする患者における高酸素症によって引き起こされる不注意な肺胞損傷を防ぐために
1. はじめに
急性および慢性の状態に関連する低酸素血症を治療するために酸素補給（O2）を投与する場合、過剰暴露によるO2毒性が存在する可 毎年、補足O2の必要性は約800,000人で18億ドルの費用がかかると予測されています。 O2の最適でない使用は抗生物質と関連しているそれらを超過する規定および処置の間違いに反映されます。,
肺胞上皮および肺胞毛細血管内皮細胞は、高酸素症によって引き起こされるO2フリーラジカル誘発性損傷の脆弱な標的である。 高酸素症による急性肺損傷（ＡＬＩ）では，肺微小血管の過透過性が肺水腫を引き起こし，フィブリン沈着を促進する凝固および線維素溶解経路の異常を引き起こす血しょう血管外漏出を伴う肺胞の洪水を引き起こす。 II型肺胞上皮細胞は、界面活性剤産生の障害につながるO2フリーラジカルによって損傷される。, したがって、この生命に不可欠であるが毒性分子の最大の正の生物学的利益は、用量応答、欠乏-毒性連続体に沿って存在する。
2. 酸素毒性の病態生理
高酸素症は、組織および器官におけるO2の過剰供給の状態である。 酸素毒性は、肺胞O2（PAO2）の分圧が通常の条件下で呼吸される分圧を超えると発生します。 O2の超生理学的濃度への連続的な曝露により、高酸素症の状態が発症する。 高酸素病理学的条件下では、反応性O2種（ROS）の大量流入が生成される。, 細胞内および細胞外の生物学的システムでは、O2過剰暴露によって引き起こされるROS上昇の質量効果は、酸化剤と抗酸化物質のバランスを乱し、この恒常性の崩壊は細胞および組織に損傷をもたらす可能性がある。
暴露時間、大気圧、およびインスピレーションO2（FIO2）の割合は、毒性につながる累積O2用量を決定します。 高いFIO2（>0.60）を通常の気圧（絶対1気圧（ATA））で長時間暴露時間（≥24時間）にわたって投与すると、酸素は肺に有毒である。, このタイプの暴露は、低圧O2中毒、肺毒性、またはロレーヌ-スミス効果と呼ばれています。 およそ12時間後の酸素の露出は気管支および気胞のライニングへの損傷によって引き起こされる肺通路の混雑、肺水腫および無気肺の原因とな 肺に液体が形成されると、喉や胸の燃焼と相まって息切れ感が生じ、呼吸は非常に痛みを伴います。 肺ではなく、他の組織では、この効果の理由は、肺の空気空間が直接高いO2圧力にさらされていることです。, 酸素はヘモグロビンO2緩衝システムのためにO2(PO2)のほとんど正常な分圧の他のボディティッシュに渡されます。 毒性はまたATAが高い（1.6–4）および高いFIO2露光時間が短いとき起こります。 このタイプの暴露は、高圧O2中毒またはポール-バート効果と呼ばれ、中枢神経系（CNS）に有毒である。 中枢神経系の毒性は30から60分以内のほとんどの人々の昏睡状態に先行している捕捉で起因します。 発作はしばしば警告なしに起こり、致命的である可能性があります。, その他の症状には、吐き気、筋肉のけいれん、めまい、視力障害、過敏性、および見当識障害が含まれる。 海洋のダイバーはCNSの毒性を経験して本当らしいです。
肺毛細血管内皮および肺胞上皮細胞は、損傷誘発性肺浮腫、肺胞浸潤、出血、およびコラーゲン、エラスチン、および硝子膜沈着物をもたらすROSの標的である。 重大なPAO2の上で、ヘモグロビンO2緩衝のメカニズムは失敗し、ティッシュPO2は何百またはたくさんのmm Hgに上がることができます。, 高レベルのO2では、保護内因性抗酸化酵素系は、細胞死につながるROSによって消費されるようになります。
ROSによって引き起こされる酸素毒性は、重篤度および損傷の可逆性に基づいて重なり合った段階で進行する。 段階は、開始、炎症、増殖、および線維症である。 最初に、増加されたROSおよび減らされた酸化防止剤のレベルがあり、肺は粘液のそれ自身を取り除くことができません。, 炎症期または滲出期は、肺ライニングの破壊および白血球由来の炎症性メディエーターの損傷部位への移動によって特徴付けられる。 増殖期は亜急性であり、細胞肥大、肺胞II型細胞を分泌する界面活性剤からの分泌の増加、および単球の増加がある。 最終末期は、肺への変化が不可逆的かつ永続的である線維性期である。 肺の間質スペースのコラーゲンの沈殿そして厚化があり、肺はfibroticになります。,
臨床的には、進行性の低酸素血症、または血液中の高いO2張力は、さらにO2毒性に関連する病態生理学的変化を悪化させるFIO2および補助換 胸部X線は、無気肺による容積の適度な損失の証拠と不規則な分布で肺胞間質パターンを示すことがあるが、O2毒性を診断する臨床的方法はない。 肺生検標本は、O2毒性と一致する変化を示すことがあるが、生検の主な価値は、肺損傷の他の原因を排除することである。, 封じられた肺キャビティ内の空気圧の変更および換気装置によって引き起こされる傷害はO2毒性と伴い、区別がつかないかもしれません。 酸素毒性は、PAO2を80mm Hg未満またはFIO2を0.40から0.50未満に保つことによって最小限に抑えることができます。
高酸素曝露および増加したROSに対する肺細胞応答がよく記載されている。 解剖学的には、肺上皮表面は破壊的な炎症反応に対して脆弱である。 この炎症は、肺胞毛細血管障壁に損傷を与え、ガス交換および肺水腫の障害を引き起こす。, 反応O2種は化学誘引物質の肺細胞分泌を誘導し、サイトカインはマクロファージおよび単球の動員および肺への蓄積を刺激し、追加のROSをもたらす。 ROS白血球相互作用は、傷害をさらに悪化させる。 研究は、これらの高度に減少した細胞層がますます酸化され、抗酸化物質のレベルが低下するにつれて、複数の上流のシグナル伝達経路のROS誘導活性化が細胞応答を調節することを示している：アポトーシス、腫瘍症、または壊死による適応、修復、または細胞死。,
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）、toll様受容体4（TLR4）、シグナルトランスデューサーと転写の活性化剤（STAT）、および核因子カッパベータ（NF kβ）は、それによって細胞の応答を決定する細胞のデオキシリボ核酸（DNA）に受容体シグナルを伝達するいくつかのよく研究されたタンパク質経路である。 MAPK経路は、細胞死遺伝子、ストレス、および形質転換および成長調節の調節因子である。 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化は、細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK1/2）、細胞増殖のプロモーターに先行する。, C-Jun末端プロテインキナーゼ（JNK1/2）とp38キナーゼの両方の細胞死と炎症を誘導します。 TLR4、STAT、および核調節因子2（Nrf2）経路は、カスパーゼ3タンパク質およびantioxidant応答要素（ARE）などの生存遺伝子発現に関連している。 NF kβ経路は、炎症および生存遺伝子、すなわちanti酵素（AOE）、Bcl-2、AKT、ヘムオキシゲナーゼ（HO-1）、および熱ショックタンパク質（Hsp）の上流シグナルである。 シグナルのAKT1-4ファミリーは、グルコース代謝、細胞増殖、アポトーシス、転写、および細胞移動において重要な役割を果たしている。, Bcl-2タンパク質は抗アポトーシスであり、HO-1およびHspはユビキタスストレス応答タンパク質である。 これらのシグナル伝達経路は、ROSおよび高酸素症の増加に対する肺上皮細胞応答の調節因子である。 高酸素性ストレスに応答してサイトカインおよびケモカイン過剰発現は、保護することができます。 腫瘍壊死因子α(TNFa)、インターロイキン1β(IL-1β)、インターロイキン6(IL-6)、ケモカイン受容体2(CXCR2)、インターロイキン11(IL-11)、インスリンおよびケラチノサイト増殖因子発現、およびNa、K-ATPaseのβサブユニットが死亡シグナルを減衰させることが示されている。
3., フリーラジカルの形成
酸素は、グルコースの代謝における細胞呼吸のための要件であり、ミトコンドリアによって消費されるO2の大部分は、アデノシン三リン酸（ATP）生成のために利用される。 ミトコンドリアの電子輸送鎖は、電子のリレーによって元素分子O2をイオンO2に減少させ、このプロセス中にO2をATP生成に使用可能にし、フリーラジカルを酸化させる。 O2の有毒なレベルは脂質の膜、蛋白質および核酸への損傷を課すことができる付加的なROSの形成をもたらします。, 反応O2種はボディ内の生理学的な、pathophysiological役割を仲介します。
フリーラジカルは、一つ以上の不対電子を有し、正味の電荷を有するか、または中性であり得る不安定で反応性の短寿命の化学種の一種である。 この種は、外軌道の不対電子が周囲の分子と自由に相互作用するため、自由と呼ばれています。 細胞は、分子O2を水(H2O)に還元することによって、フリーラジカル(ros)を生成します(図1)。,
酸素の減少。 不安定な分子を作成する、スーパーオキシドアニオンに分子酸素を変換する単一電子移動。 過酸化水素の分解はヒドロキシルラジカルの源である場合もあります;この反作用は前駆物質としてsuperoxideおよび過酸化水素を両方必要とします。 これらのステップは、四つの電子の添加によって酸素を水に還元し、三つの活性酸素種：スーパーオキシドアニオン、過酸化水素、およびヒドロキシルラジカ,
化学的には、三つのタイプの反応がROSの形成につながる。 分子O2のスーパーオキシドアニオン()への一電子還元は、鉄(Fe)と銅(Cu)を含む遷移金属によって触媒され、
過酸化水素(H2O2)への同時酸化還元反応とヒドロキシルラジカル(HO●)を生成する電子の添加によって触媒される。, 電子移動、求核置換、脱プロトン化、および
開始されたフェントン型反応とH2O2の分解は、完了のための前駆体としてH2O2とFeとCuの存在を必要と HO●は生体システムにおいて最も損傷を生じ、近接した分子と反応する。, これらの反応は、Fe IIまたはCu IがH2O2
と反応するとO2およびHO●を生成するフェントン様反応と呼ばれ、(3)および(4)の反応の合計、または(5)に示されているハーバー-ワイス反応は、H2O2の金属触媒分解によるHO●形成を示す。 そしてH2O2間の相互作用は絶えず作り出された、非常に有毒なHO●の反応による生物的システムへの損傷の大半のもとです。, これらのROS産生反応は、ミトコンドリアなどの酵素、好中球、および細胞小器官を含む内生的に起こり、放射線、汚染物質、生体異物、および毒素によって外 酸化的atmosphere囲気中での細胞の生存と適応は、細胞および組織に対するROSの影響を打ち消すのに十分なantioxidant防御に依存している。
4. 抗酸化物質の機能と分類
酸化剤抗酸化ホメオスタシスは高度に調節され、細胞および生化学的機能を維持するために不可欠である。, 酸化防止剤の容量上のオキシダントの増加の方のバランスの変更は酸化圧力を定義し、酸化損傷の原因となる場合があります。 酸化防止剤の還元力の増加の方にバランスを変えることはまた損傷を引き起こすことができ、還元圧力と定義されます。 還元、antioxidantおよび酸化、または酸化促進反応は、電子の利得または損失およびO2の損失または利得に起因する。
酸化防止剤（還元剤または還元剤）は、酸化を防止または阻害することができるものである。, 酸化の遅延は、ＲＯＳの生成を防止または不活性化することによって達成することができる。 予防、転用、分解（崩壊）、清掃、および焼入れは、特殊なantioxidant特性である（表1）。 Antioxidant防御は、非酵素的および酵素的または内因性および食物として分類され得る。 非酵素抗酸化物質の例は、グルタチオン（GSH）、アスコルビン酸、ビタミンE、β-カロチン、および尿酸である。 主要な酵素の酸化防止剤は無害なプロダクトにROSを転換するか、またはdismutateスーパーオキシドのdismutase(SOD)、カタラーゼおよびGSHのperoxidaseです。, 内因性または食事性抗酸化物質は、ヒトによって合成される抗酸化物質の能力に基づいている。 内因性抗酸化物質は、SOD、カタラーゼ、GSHペルオキシダーゼ、尿酸、およびビリルビンである。 食餌療法の酸化防止剤はアスコルビン酸、ビタミンEおよびベータカロチンである。 アスコルビン酸、ビタミンE、尿酸、ビリルビン、およびGSHは、消耗品、交換可能、またはリサイクル可能な基質によってROSを除去する。 ビタミンEおよびベータカロチンは電子および/またはエネルギーの吸収によってROSを癒やす。,avenges hydroxyl radical
抗酸化物質は、機能に基づいて四つのカテゴリに分類することができます。 (1)ROSの形成を抑制する予防抗酸化物質、(2)鎖開始および/または鎖伝搬反応を抑制するラジカル捕捉抗酸化物質、(3)タンパク質分解酵素およびDNAの修,
スーパーオキシドジスムターゼはH2O2に変換し、哺乳類の生物に広く分布する三つのアイソフォームを持っています。 (1)細胞質SOD(SOD1またはCu亜鉛(CuZn)SOD)は細胞質、核、ペルオキシソームに位置し、(2)ミトコンドリアSOD(SOD2またはMnSOD)は電子輸送鎖の近くのミトコンドリアマトリックスに位置し、(3)細胞外SOD(SOD3またはEcSOD)はすべてのヒト組織、特に心臓、胎盤、膵臓、肺の細胞外液および細胞外マトリックスに存在する。 肺におけるEcSODの保護効果は非常に重要であり、十分に確立されている。,
カタラーゼ、ペルオキシソームで主に見つかった最も強力な触媒の一つは、H2O2をH2Oに分解する機能します。
グルタチオンレダクターゼは、細胞内還元環境を維持するための重要なantioxidant酵素である。 この酵素は、グルタチオンジスルフィド(GSSG)のGSHへの還元を触媒する。 グルタチオンの二硫化は酸化圧力の条件の間に起こるROSによってGSHの酸化によって作り出されます。, 高濃度のＧＳＨのために、ＧＳＨ／ＧＳＳＧは細胞の主要な酸化還元緩衝液であると考えられ、ＧＳＨ／ＧＳＳＧの比は細胞の酸化還元状態の主要な指標と見なされる。 Ｇｓｈ／ＧＳＳＧの比は酸化ストレス条件下で減少した。 高酸素症の結果として酸化剤/antioxidant不均衡が起こると、組織損傷が発症することがあります。 高酸素症の有害な影響は、O2毒性、細胞死につながる可能性があり、ALIの誘発因子となり得る。
5., 高酸素性急性肺損傷の臨床提示
急性肺損傷および急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は、直接的または間接的、肺または肺外として記述されたトリガーまたはリスク要因によって引き起こされる二次的に発生する炎症性症候群である。 ＨＡＬＩに関連する病理学的変化は、出血性ショック、再灌流損傷、肺炎、敗血症、またはパラコート吸入などの他の状態によって引き起こされるＡＬＩを模倣する。 吸入傷害後にALIまたはARDSを発症するリスクは、吸入物質の毒性および濃度に依存する。, 例えば、肺胞毛細血管膜の細胞および構造は、O2の毒性レベルによる損傷に対して非常に感受性である。 ALIおよびARDSは両方とも同じ臨床的障害であり、低酸素血症の重症度のみが異なる。 O2（PaO2）の動脈圧と人工呼吸器のサポートによって配信FIO2濃度との比は、二つの症候群を区別します。 ALIの場合、PaO2/FIO2は≤300mm Hgであり、ARDSの場合、PaO2/FIO2は≤200mm Hgです。, 肺または全身性炎症がサイトカインおよび他の炎症誘発分子の全身的放出をもたらすとき、肺胞への損傷が発症すると考えられる。
肺または全身 肺血管系に影響を及ぼすメディエーターを発現する肥満細胞もまた、高酸素曝露後に増加する。 サイトカイン放出は肺胞マクロファージを活性化し、好中球を肺に補充する。 その後、ロイコトリエン、酸化剤、血小板活性化因子、およびプロテアーゼの活性化が起こる。, これらの物質は、毛細血管内皮および肺胞上皮に損傷を与え、毛細血管と空気空間との間の障壁を破壊する。 浮腫液、タンパク質、および細胞の破片は、界面活性剤の破壊、空域の崩壊、換気灌流ミスマッチ、シャント、およびコンプライアンスの低下および肺高血圧症を伴う肺の硬化を引き起こす、空気空間および間質をあふれさせる。 傷害にパターンがない;但し、依存した肺区域は最も頻繁に影響を受けています。,
組織検査では、界面活性剤破壊、上皮損傷、および敗血症が炎症細胞を隔離および活性化するサイトカインの発現の増加を開始することが明らか ROSの放出の増加は、正常な内皮機能を変化させる。 マイクロアレイ解析は、酸化ストレス、抗蛋白分解機能、および細胞外マトリックス修復だけでなく、オゾン誘導ALIにおける界面活性剤タンパク質の減少に関連する遺伝子の発現の増加を明らかにした。 びまん性肺胞損傷は、肺胞における炎症反応の存在を示す肺胞内好中球をもたらす。, 赤血球、細胞断片、および侵食された上皮基底膜は硝子膜の形成を伴って存在し、血清タンパク質が肺胞毛細血管関門の破壊により空気腔に入り沈殿 微小血栓の形成は、内皮損傷の存在および凝固カスケードの活性化を示す。
急性肺損傷症候群は、直接的または間接的な引き金の後24-48時間以内に現れる。, 最初に、患者は呼吸困難、咳、胸痛、頻呼吸、頻脈、副筋肉使用、チアノーゼ、まだらにされた皮および異常な呼吸音（パチパチ、rhonchiおよび喘鳴）を経験するかもしれませ 血液ガス分析により、低酸素血症の進行性悪化が明らかになり、呼吸不全に至る。 両側浸潤は胸部X線で見られ、肺水腫と一致するが、左心房圧の上昇の心臓成分はない。 処置は根本的な原因の機械換気、支える心配および処置を含んでいます。, しかし、それはまだ30％から75％の範囲であり、年間約86人の100,000人で発生します。
6. 結論
臨床現場で低酸素血症を治療するためにしばしば使用される酸素は、曝露が十分に集中し、適切な期間であることを考えると、それ自体 肺は酸化剤誘発損傷の脆弱な標的であり、細胞応答を決定するタンパク質シグナルのカスケードを開始する。 肺胞上皮および肺胞毛細血管内皮表面が損傷している。, 過透過性、微小血栓（凝固および線維素溶解の変化に起因する）、コラーゲン沈着および線維症は、肺胞の構造および機能を変化させる。 損傷と高酸素症に対する肺細胞応答の正確なメカニズムを理解することは、専門家の練習のための不可欠な証拠です。
謝辞
このプロジェクトは、TriService看護研究プログラム（TSNRP）（N08-012、HU0001）によって後援されました-08-1-TS08）。, 情報またはコンテンツおよび結論は、必ずしもTSNRP、国防総省、または米国政府の公式な立場または方針を表すものではなく、公式の支持を推測するもの