l’ARTICOLO ORIGINALE
Venti-cinque milligrammi di clomiphene citrate presenta effetto positivo nel trattamento della disfunzione carenza di testosterone – uno studio prospettico
Carlos Teodósio Da Ros; Márcio Augusto Averbeck
Centro de Andrologia e Urologia, Porto Alegre, Brasile
in Corrispondenza di
ABSTRACT
INTRODUZIONE: Maschio carenza di testosterone è associato con una cattiva funzione sessuale e la qualità della vita (QoL)., Lo scopo di questo studio era determinare se una dose giornaliera di 25 mg di clomifene citrato (CC) è efficace nello stimolare la via di produzione endogena di testosterone e per affrontare l’applicabilità di questo farmaco come opzione terapeutica per l’ipogonadismo sintomatico.
MATERIALI E METODI: Questo è stato uno studio prospettico. Gli uomini con basso desiderio sessuale e livelli di testosterone (T) inferiori a 400 ng/dL sono stati selezionati per ricevere CC. Sono stati ottenuti campioni di sangue per determinare le misurazioni basali di siero T, estradiolo, LH, profilo lipidico e glucosio plasmatico a digiuno., Ogni paziente è stato trattato con una dose giornaliera di 25 mg CC per almeno 3 mesi. Ai pazienti è stato chiesto se avessero avuto effetti collaterali correlati all’uso di CC e se avessero avuto qualche miglioramento nel loro profilo sessuale. Campioni accoppiati T-test è stato utilizzato per analizzare le risposte alla terapia.
RISULTATI: La nostra coorte era composta da 125 uomini con ipogonadismo e bassa libido. L’età media era di 62 anni (± 11,1 anni). I livelli sierici di T variavano da 309 ng / dL (basale, valore medio) a 642 ng/dL (3 mesi dopo l’inizio della CC, valore medio) (p < 0,001)., I livelli sierici di colesterolo variavano da 197 a 186 mg / dL (p = 0,003). Non ci sono state differenze statisticamente significative nel confronto tra colesterolo HDL pre e post-trattamento, trigliceridi, glucosio plasmatico a digiuno e prolattina. Tutti gli uomini hanno riportato miglioramenti nei punteggi QoL post-trattamento. Non sono stati registrati eventi avversi gravi.
CONCLUSIONI: Il CC è stato efficace nello stimolare la produzione endogena di testosterone. Un livello più basso di colesterolo totale è stato verificato dopo tre mesi di trattamento., Questo farmaco deve essere considerato come un’opzione terapeutica per alcuni pazienti con deficit sintomatico di testosterone maschile.
Parole chiave: Ipogonadismo; clomifene; Risultato del trattamento
INTRODUZIONE
La carenza di testosterone maschile è una sindrome associata a cambiamenti del profilo ormonale che influisce negativamente sulla libido, sulla funzione sessuale, sull’umore, sul comportamento, sulla massa corporea magra e sulla densità ossea (1)., In realtà, la carenza di testosterone è stata implicata con declino della qualità delle erezioni, perdita di libido, osteoporosi, aumento di peso, debolezza muscolare, diminuzione della massa corporea magra, diabete mellito e cambiamenti cognitivi (2). La diminuzione del testosterone sierico (T) può essere dovuta a insufficienza testicolare primaria (3) e/o disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi (4). Questa carenza nei maschi anziani è associata ad un aumento del peso corporeo, del tessuto adiposo e degli estrogeni, a causa della conversione periferica di T in estradiolo (5)., Il meccanismo di feedback negativo dall’eccesso di estradiolo si traduce in una secrezione paradossalmente bassa di LH (ormone luteinizzante) dall’ipofisi nonostante un livello T fisiologicamente basso (1).
Attualmente, il trattamento più comune della carenza sintomatica di testosterone maschile è la terapia T con vari metodi di consegna transdermica, orale e iniettabile. Lo scopo principale della sostituzione T è quello di raggiungere un intervallo normale nei livelli sierici di T e di ottenere l’effetto positivo sui reclami., Tuttavia, questo trattamento può essere associato a irritazione cutanea, ginecomastia, tenerezza del capezzolo, atrofia testicolare e declino del numero di spermatozoi (5). La sostituzione di T causa la soppressione dell’asse ipotalamo–ipofisi–gonadico tramite un meccanismo di feedback negativo (1,6). Bassi livelli di gonadotropina releasing hormone (GnRH), a sua volta, diminuire ulteriormente la produzione di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo stimolante (FSH) dalla ghiandola pituitaria. I bassi livelli di LH si traducono in una bassa produzione di T da parte delle cellule di Leydig nei testicoli., La riduzione dell’FSH potrebbe comportare la soppressione della spermatogenesi (1).
L’inibizione fisiologica della secrezione di gonadotropina ipofisaria negli uomini da T è principalmente mediata dall’aromatizzazione agli estrogeni, che inibisce la secrezione ipotalamica di GnRH. Il citrato di clomifene è un antagonista debole del ricevitore dell’estrogeno e così può essere considerato un modulatore selettivo del ricevitore dell’estrogeno., Compete con l’estradiolo per i recettori degli estrogeni a livello dell’ipotalamo e blocca il normale meccanismo di feedback negativo dell’estradiolo circolante sull’ipotalamo, impedendo agli estrogeni di limitare la produzione di GnRH. L’aumento del livello di GnRH stimola quindi la ghiandola pituitaria a rilasciare più FSH e LH, con conseguente aumento dello sperma e della produzione di T da parte dei testicoli (7-9).
Un numero limitato di pubblicazioni ha dimostrato l’efficacia di CC nel trattamento sia dell’ipogonadismo maschile che dell’infertilità maschile (1,10,11)., Sebbene sia stata riportata la risposta biochimica dei pazienti con ipogonadismo maschile alla CC, ci sono pochissimi dati riguardanti gli esiti soggettivi degli uomini trattati con CC per ipogonadismo (4).
Lo scopo di questo studio era determinare se una dose giornaliera di 25 milligrammi di clomifene citrato fosse efficace nello stimolare questa via di produzione di T endogena (attraverso l’innalzamento dei livelli sierici di T) e nel migliorare i sintomi dell’ipogonadismo (risposta soggettiva).,
MATERIALI E METODI
La nostra coorte, da un solo centro, consisteva di uomini con basso desiderio sessuale, basso T normale (definito come T totale sierico tra 300 e 400 ng/dL) o inferiore a T normale (definito come T totale sierico< 300 ng / dL) e livelli normali di LH. I livelli di T totale sierico sono stati misurati in campioni di sangue mattutini mediante immunodosaggio automatico a chemiluminescenza (Centaur®, Siemens). Se il paziente lamentava una diminuzione della libido e presentava bassi livelli di testosterone, ripeteva T, LH, profilo lipidico, glucosio a digiuno e prolattina., Agli uomini con livelli di LH superiori al normale, che indicano insufficienza testicolare primaria, non è stato offerto il trattamento CC. Sono stati esclusi anche gli uomini che presentavano livelli anormali di PSA (PSA ≥ 2,5 ng/mL negli uomini di età ≤ 55 anni o PSA ≥ 4 ng/mL negli uomini di età > 55 anni). Altri criteri di esclusione erano precedenti eventi tromboembolici, sospetto clinico di neoplasia mammaria e / o incapacità del paziente di fornire il consenso informato. La decisione di trattare i pazienti con CC è stata lasciata a discrezione dell’urologo e della scelta del paziente dopo aver discusso le opzioni di trattamento., Sono stati riportati risultati fisici anomali.
Ogni paziente è stato trattato con una dose giornaliera di 25 mg di clomifene citrato e seguito in modo prospettico. Ad ogni valutazione (ogni 3 mesi) hanno dovuto rispondere a una domanda di valutazione globale sul trattamento (Questo trattamento ha migliorato i sintomi in base ai reclami sessuali? – libido ed erezioni–. Tutti i pazienti hanno assunto il farmaco per almeno 3 mesi. Il nostro follow-up medio è stato di 6 mesi. Se il paziente ha avuto qualche miglioramento in quel momento, sono rimasti in trattamento indefinitamente, ma se non c’è stata risposta, hanno interrotto il farmaco., Le stesse misurazioni di laboratorio sono state fatte ogni 3 mesi dopo.
L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando SPSS® con valori P< 0.05 considerati statisticamente significativi. Sono state segnalate anche la media e la deviazione standard delle variabili studiate. Il test t di Student è stato utilizzato per confrontare i mezzi pre e post trattamento del siero T e altre variabili. I pazienti sono stati stratificati in base alla loro età al fine di analizzare i risultati del trattamento. L’analisi della varianza (ANOVA) è stata utilizzata per confrontare più di due mezzi contemporaneamente., Il test Chi square è stato utilizzato per analizzare i risultati soggettivi (domanda di valutazione globale: sì o no) in base all’età del paziente.
L’approvazione etica per lo studio è stata ottenuta in conformità con i nostri requisiti istituzionali locali e il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i soggetti.
La misura principale del risultato in questo documento è il cambiamento nel livello di T dopo la somministrazione di clomifene citrato agli uomini ipogonadici., In questo studio, l’efficacia biochimica è definita come un innalzamento del siero T al range medio-normale (superiore a 500 ng/dL; range normale 206 ng/dL – 1200 ng/dL, immunoassay chemiluminescenza – Centaur®, Siemens).
RISULTATI
La nostra coorte era composta da 125 uomini con ipogonadismo con bassa T normale o inferiore alla norma e bassa o normale LH associata a una denuncia di perdita o diminuzione della libido. I pazienti sono stati arruolati prospetticamente da gennaio 2008 a dicembre 2009. L’età media era di 62 anni (± 11,2 anni). I livelli sierici di T variavano da 310,27 ± 95,96 ng / dL (basale) a 669,03 ± 239.,68 ng / dL (3 mesi dopo l’inizio del CC) (p < 0.001) (Figura-1). I livelli medi di colesterolo sierico variavano da 197,50 ± 39,03 mg / dL (basale) a 187,35 ± 37,48 mg/dL (3 mesi dopo l’inizio della CC) (p = 0,001). Non ci sono state differenze statisticamente significative confrontando il colesterolo HDL pre e post-trattamento, i trigliceridi, il glucosio plasmatico a digiuno e la prolattina (Tabella-1).,
Il sessantotto percento dei pazienti (n = 85) ha avuto una risposta positiva alla domanda di valutazione globale (questo trattamento ha migliorato i sintomi in base ai reclami sessuali?). Gli aumenti medi della T sierica erano più elevati per i pazienti che avevano una risposta positiva alla domanda di valutazione globale.
Le risposte oggettive e soggettive dipendevano principalmente dall’età del paziente. Più giovane era il paziente, maggiore era l’aumento del siero T (Tabella-2) e la possibilità di un punteggio QoL positivo. Gli aumenti medi della T sierica sono stati 465,4 ng/dL, 351,9 ng/dL e 288.,7 ng / dL per pazienti di età compresa tra 30 e 50 anni (n = 22), da 51 a 70 anni (n = 77) e ≥ 71 anni (n = 26), rispettivamente. L’aumento medio della T sierica dei pazienti più giovani (da 30 a 50 anni) è stato statisticamente superiore agli aumenti medi dei pazienti più anziani (ad es. 51 a 70 anni, p = 0,04; ≥ 71 anni, p = 0,006) (Figura-2).
Non sono stati registrati eventi avversi gravi durante il periodo di studio. Sei pazienti (5%) si sono lamentati della tenerezza del capezzolo. Questa lamentela persisteva per tutto il trattamento per alcuni pazienti e per altri scomparve spontaneamente.,
DISCUSSIONE
La popolazione mondiale sta aumentando e invecchiando. Al giorno d’oggi non ci sono più dubbi sul fatto che i vecchi abbiano una diminuzione dei loro livelli sierici di testosterone. L’ipogonadismo nei maschi anziani provoca un calo costante dei livelli di testosterone ad un tasso dell ‘ 1% all’anno dopo i 40 anni di età (12). Esiste una relazione inversa tra i bassi livelli di testosterone sierico e la presenza di disturbi sessuali. È importante rafforzare che la diagnosi di ipogonadismo dipende dai dati laboratoriali (testosterone subnormale o basso normale) e dai sintomi clinici (13).,
In realtà crediamo che più del 20% dei pazienti di età superiore ai 60 anni presenti segni e sintomi di ipogonadismo. Wu et al. recentemente trovato il 17% di ipogonadismo sintomatico (testosterone totale inferiore a 320 ng/dL) in una popolazione di 3369 uomini di età compresa tra 40 e 79 anni (14). Questi pazienti ipogonadici hanno lamentele su umore, memoria, attività fisiche compromesse, debolezza, diminuzione della libido e disfunzione erettile (15,16).
La terapia con testosterone è stata indicata per il trattamento della perdita della libido e della disfunzione erettile negli uomini ipogonadici., L’obiettivo della terapia con testosterone è mantenere i livelli fisiologici di questo ormone. Una quantizzazione approssimativa della quantità minima di testosterone totale necessaria per le erezioni notturne ha indicato che 200 ng/dL di testosterone totale era adeguato per la risposta massima (17). L’ISSAM (International Society for the Study of Aging Male) suggerisce che i valori di T totale inferiori a 200 ng/dL rappresentano l’ipogonadismo e dovrebbero essere trattati (15) e gli uomini con livello T tra 200 ng/dL e 400 ng/dL potrebbero sperimentare uno studio terapeutico del supplemento T., Nonostante il fatto che la terapia T non imiti la normale secrezione dell’ormone circadiano, generalmente ha successo.
Il citrato di clomifene (CC) è un farmaco ovulatorio non steroideo somministrato per via orale tipicamente utilizzato nella gestione dell’infertilità femminile. Questo farmaco ha proprietà estrogeniche e antiestrogeniche e aumenta la steroidogenesi (18). CC è stato indicato per aumentare i livelli di T sia negli uomini ipogonadici normali che impotenti probabilmente riflettendo il primato di estrogeno sopra T nella regolazione di risposte della funzione gonadica maschio., In un piccolo, doppio cieco, controllato con placebo, studio crossover di clomifene contro placebo in uomini impotenti con ipogonadismo secondario, Guay et al. osservato un aumento significativo di T con clomifene (19). Tenover et al. anche trovato un miglioramento nei livelli sierici di T in un gruppo di dieci uomini che utilizzano CC cronica (6). L’appello di CC nel trattamento dell’ipogonadismo ipogonadotropico funzionale nei maschi sta nel ristabilimento della regolazione e della funzione fisiologica di feedback ipotalamo-ipofisi-gonadica (20). Guay et al., ha avuto buoni risultati sulla libido e sulle erezioni quando i loro pazienti 173 hanno usato 50mg 3 volte a settimana. Il settantacinque per cento ha avuto un miglioramento della funzione erettile e il 39% è tornato alla normale funzione sessuale (21). Tuttavia, correggere il deficit di testosterone può avere altri effetti benefici. Questi possono includere l’aumento dell’energia e del benessere, nonché la prevenzione dell’anemia o della perdita ossea, a seconda della gravità dell’ipogonadismo., Se i pazienti non possono mantenere i loro livelli di testosterone nel range di normalità dopo la sospensione del clomifene, deve essere presa in considerazione la sostituzione permanente del testosterone con iniezione intramuscolare, cerotti transdermici o gel (21).
Nel nostro studio, abbiamo usato una bassa dose giornaliera orale di clomifene citrato (25 mg) in 125 uomini con un’età media di 62 anni. Tutti i pazienti avevano bassi livelli di T normali o inferiori alla norma e tutti si lamentavano della diminuzione o della perdita della libido. Sono stati iscritti e seguiti prospetticamente. I livelli di T post-trattamento sono aumentati in media del 115%., Sia le risposte oggettive che soggettive sono state più impressionanti nei pazienti più giovani. Considerando che il clomifene agisce sull’asse centrale, stimolando in ultima analisi la produzione di testosterone da parte dei testicoli, i giovani potrebbero essere avvantaggiati più degli anziani, teoricamente avendo una maggiore riserva di cellule testicolari.
In questo studio, non abbiamo utilizzato un questionario QOL convalidato. Questo rappresenta una limitazione. Tuttavia, la domanda di valutazione globale potrebbe fornire alcune informazioni sulla risposta soggettiva al trattamento. Inoltre, il nostro follow-up medio è stato di soli 6 mesi (follow-up a breve termine)., Ulteriori studi sono necessari per valutare i risultati a lungo termine per quanto riguarda l’uso di clomifene citrato sul trattamento della carenza di testosterone maschile.
CONCLUSIONI
I nostri dati hanno mostrato che una dose giornaliera di 25 mg di clomifene citrato era efficace nello stimolare la produzione endogena di T in un breve follow-up. D’altra parte, livelli più bassi di colesterolo totale sono stati verificati dopo 3 mesi di trattamento. Sia le risposte oggettive che soggettive alla CC dipendevano principalmente dall’età del paziente: più giovane era il paziente, maggiore era l’aumento della T sierica e la possibilità di un punteggio QoL positivo., Non sono stati registrati eventi avversi gravi durante il periodo di studio. Questo farmaco deve essere considerato un’opzione terapeutica per i pazienti con deficit sintomatico di testosterone maschile.
CONFLITTO DI INTERESSI
Nessuno dichiarato.
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