FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Quando Urocit® -K viene somministrato per via orale, il metabolismo del citrato assorbito produce un carico alcalino. Il carico alcalino indotto a sua volta aumenta il pH urinario e aumenta il citrato urinario aumentando la trasparenza del citrato senza alterare misurabilmente il citrato di siero ultrafilterabile., Pertanto, la terapia Urocit® – K sembra aumentare il citrato urinario principalmente modificando la gestione renale del citrato, piuttosto che aumentando il carico filtrato di citrato. L’aumento del carico filtrato di citrato può svolgere un ruolo, tuttavia, poiché i piccoli confronti tra citrato orale e bicarbonato orale, il citrato ha avuto un effetto maggiore sul citrato urinario.
Oltre ad aumentare il pH urinario e il citrato, Urocit® -K aumenta il potassio urinario di circala quantità contenuta nel farmaco. In alcuni pazienti, Urocit® – K provoca una riduzione transitoria incalcio urinario.,
I cambiamenti indotti da Urocit® -K producono urina meno favorevole alla cristallizzazione dei sali di pietra (ossalato di calcio, fosfato di calcio e acido urico). Aumento del citrato nelle urine, dacomplessendo con il calcio, diminuisce l’attività degli ioni di calcio e quindi la saturazione dell’ossalato di calcio.Citrato inibisce anche la nucleazione spontanea di ossalato di calcio e fosfato di calcio (brushite).
L’aumento del pH urinario diminuisce anche l’attività degli ioni di calcio aumentando la complessazione del calcioanioni disociati., L’aumento del pH urinario aumenta anche la ionizzazione dell’acido urico allo ion più solubilizzato.
La terapia Urocit® -K non altera la saturazione urinaria del fosfato di calcio, poiché l’effetto diaumento della complessazione del citrato di calcio è contrastato dall’aumento della dissociazione pH-dipendente difosfato. Le pietre di fosfato di calcio sono più stabili nelle urine alcaline.
Nel contesto della normale funzionalità renale, l’aumento del citrato urinario dopo una singola dose inizia entro la prima ora e dura per 12 ore., Con dosi multiple l’aumento dell’escrezione di citrato raggiunge il suo picco entro il terzo giorno e scongiura la fluttuazione circadiana normalmente ampia nel citrato urinario, mantenendo così urinarycitrate ad un livello più alto e più costante per tutto il giorno. Quando il trattamento viene ritirato, urinarycitrate inizia a diminuire verso il livello di pre-trattamento il primo giorno.
L’aumento dell’escrezione di citrato dipende direttamente dal dosaggio di Urocit® – K. Dopo un trattamento a lungo termine, Urocit® – K alla dose di 60 mEq/die aumenta il citrato urinario di circa 400 mg / die e aumenta il pH urinario di circa 0.,7 unità.
In pazienti con acidosi tubulare renale grave o sindrome diarroica cronica in cui il citrato urinario può essere molto basso (<100 mg / die), Urocit® -K può essere relativamente inefficace nell’aumentare il citrato urinario. Una dose più alta di Urocit® – K può quindi essere necessaria per produrre una risposta citraturica soddisfacente. Nei pazienti con acidosi tubulare renale in cui il pH urinario può essere elevato, Urocit® – K produce un aumento relativamente piccolo del pH urinario.,
Studi clinici
Gli studi pivotal Urocit® -K sono stati non randomizzati e non controllati con placebo dove la gestione dietetica può essere cambiata casualmente con il trattamento farmacologico. Pertanto, i risultati aspresentati nelle seguenti sezioni possono sopravvalutare l’efficacia del prodotto.,
Acidosi tubulare renale (RTA) con calcoli di calcio
È stato esaminato l’effetto della terapia orale con citrato di potassio in uno studio clinico non randomizzato, non controllato con placebo, di cinque uomini e quattro donne con nefrolitiasi di ossalato di calcio/fosfato di calcio e acidosi tubulare renale distale documentata. Il criterio di inclusione principale era una storia di passaggio di pietra o rimozione chirurgica di pietre durante i 3 anni prima dell’inizio della citrateterapia di potassio. Tutti i pazienti hanno iniziato il trattamento alcalino con 60-80 MEQ citrato di potassio al giorno in 3 o 4 dosi divise., Durante tutto il trattamento, i pazienti sono stati istruiti a seguire una dieta iposodica (100 mEq/die)e a ridurre l’assunzione di ossalato (assunzione limitata di frutta secca, crusca scura, cioccolato e tè). Una restrizione moderata del calcio (400-800 mg/die) è stata imposta a pazienti con ipercalciuria.
I raggi X del tratto urinario, disponibili in tutti i pazienti, sono stati esaminati per determinare la presenza di pietre preesistenti, la comparsa di nuove pietre o il cambiamento nel numero di pietre.
La terapia con citrato di potassio è stata associata all’inibizione della formazione di nuovi calcoli in pazienti con acidosi distaltubulare., Tre dei nove pazienti hanno continuato a trasmettere calcoli durante la fase di trattamento.
Mentre è probabile che questi pazienti passassero pietre preesistenti durante la terapia, l’assorbimento più conservativo è che le pietre passate erano di nuova formazione. Usando questa ipotesi, il passaggio della pietrail tasso di emissione era del 67%. Tutti i pazienti avevano una ridotta percentuale di formazione di calcoli. Durante i primi 2 anni di trattamento, il tasso di formazione di calcoli durante il trattamento è stato ridotto da 13±27 a 1±2 all’anno.,
Nefrolitiasi ipocitraturica di ossalato di calcio di qualsiasi eziologia
Ottantanove pazienti con nefrolitiasi ipocitraturica di calcio o litiasi di acido urico con o senzanefrolitiasi di calcio hanno partecipato a questo studio clinico non randomizzato, non controllato con placebo., Quattrogruppi di pazienti sono stati trattati con citrato di potassio: il gruppo 1 era composto da 19 pazienti, 10 con acidosi tubulare renale e 9 con sindrome diarroica cronica, il gruppo 2 era composto da 37 pazienti, 5 con calcoli di acido urico da soli, 6 con litiasi di acido urico e calcoli di calcio, 3 con ipercalciuria assorbente di tipo 1, 9 con ipercalciuria assorbente di tipo 2 e 14 con ipocitraturia., Gruppo 3 wascomprised di 15 pazienti con storia di ricaduta su altri terapia e 4 Gruppo era composto da 18patients, 9 con il tipo 1 di assorbimento ipercalciuria e pietre calcaree, 1 con tipo 2 absorptivehypercalciuria e pietre calcaree, di cui 2 con hyperuricosuric di ossalato di calcio nefrolitiasi, 4 con uricacid litiasi accompagnato da pietre calcaree e 2 con hypocitraturia e iperuricemia accompaniedby pietre calcaree. La dose di citrato di potassio variava da 30 a 100 mEq al giorno, e di solito was20 mEq somministrato per via orale 3 volte al giorno., I pazienti sono stati seguiti in regime ambulatoriale ogni 4 mesidurante il trattamento e sono stati studiati per un periodo da 1 a 4,33 anni. Una retrospettiva di tre anni prestudyhistory per il passaggio di pietra o la rimozione è stata ottenuta e corroborata da cartelle cliniche.
La terapia concomitante (con tiazide o allopurinolo) era consentita se i pazienti presentavano ipercalciuria,iperuricosuria o iperuricemia. Il gruppo 2 è stato trattato con citrato di potassio da solo.,
In tutti i gruppi, il trattamento che includeva citrato di potassio era associato ad un aumento sostenuto dell’escrezione urinaria di citrato da valori subnormali a valori normali (da 400 a 700 mg/die) e ad un aumento sostenuto del pH urinario da 5,6-6,0 a circa 6,5. Il tasso di formazione di calcoli è stato ridotto in tuttigruppi come mostrato nella Tabella 1.
Tabella 1. Effetto di Urocit® – K in pazienti con ossalatenefrolitiasi di calcio .,
Litiasi uricacidica con o senza calcoli di calcio
Uno studio clinico a lungo termine non randomizzato, non controllato con placebo con diciotto pazienti adulti con litiasi uricacidica ha partecipato allo studio. Sei pazienti hanno formato solo calcoli di acido urico e i restanti 12pazienti hanno formato pietre miste contenenti sia acido urico che sali di calcio o hanno formato sia calcoli di acido urico (senza sali di calcio) che calcoli di calcio (senza acido urico) in occasioni separate.
Undici dei 18 pazienti hanno ricevuto citrato di potassio da solo., Anche sei degli altri 7 pazienti hanno ricevutoallopurinolo per iperuricemia con artrite gottosa, iperuricemia sintomatica o iperuricosuria. Un paziente ha anche ricevuto idroclorotiazide a causa di ipercalciuria non classificata. Il inclusioncriterion principale era una storia di passaggio di pietra o rimozione chirurgica di pietre durante i 3 anni prima di toinitiation di terapia di citrato di potassio. Tutti i pazienti hanno ricevuto citrato di potassio alla dose di 30-80mEq / die in tre-quattro dosi divise e sono stati seguiti ogni quattro mesi per un massimo di 5 anni.,
Durante il trattamento con citrato di potassio, il pH urinario è aumentato significativamente da un valore basso di 5,3 ± 0,3 ai limiti normali (da 6,2 a 6,5). Il citrato urinario che era basso prima del trattamento è salito all’alto normalrange e solo una pietra è stata formata nell’intero gruppo di 18 pazienti.