Il 5 ottobre 2020, il Center for Drug Evaluation and Research (CDER) della Food and Drug Administration (FDA) ha proposto il ritiro dell’approvazione di Makena (hydroxyprogesterone caproate injection), l’unico farmaco approvato per la prevenzione del parto pretermine ricorrente.1 Qui riassumiamo la nostra logica per questa raccomandazione.
Circa il 10% delle nascite negli Stati Uniti ogni anno si verificano prematuramente (prima della gestazione di 37 settimane)., La nascita pretermine è un problema di salute pubblica significativo, aumentando i rischi di morte neonatale, complicanze e sequele a lungo termine come la compromissione neurologica permanente.2 La nascita pretermine “spontanea”, una sindrome poco conosciuta, spesso manca di un trigger apparente e rappresenta circa tre quarti dei casi.
Tabella 1.
Tabella 1. Makena Risultati di efficacia nello studio 002.
Nel 2011, la FDA ha approvato Makena per la prevenzione del parto pretermine ricorrente nelle donne con una gravidanza singleton e un precedente parto pretermine spontaneo singleton., Questa approvazione è stata basata sui risultati dello studio 002, uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha arruolato 463 donne con una gravidanza singleton e una precedente nascita prematura spontanea da 19 centri clinici universitari statunitensi e ha dimostrato che l’idrossiprogesterone caproato, il principio attivo di Makena, ha ridotto il rischio di parto pretermine ricorrente (vedere Tabella 1).3
Un farmaco che previene il parto pretermine è clinicamente rilevante solo se migliora i risultati neonatali., Nello studio 002, non c’è stata alcuna differenza significativa tra Makena e placebo nel punto finale composito per gli esiti neonatali. Sebbene 3 delle 15 misure valutate delle complicanze neonatali abbiano mostrato miglioramenti statisticamente significativi con Makena, nessuna delle analisi è stata aggiustata per test statistici multipli, una mancanza che aumenta la probabilità di risultati falsi positivi e potrebbe non riflettere i veri effetti del trattamento., Poiché lo studio 002 non è stato adeguatamente progettato per determinare se Makena fornisce benefici neonatali, la FDA avrebbe potuto richiedere alla società di eseguire uno studio definitivo sui risultati neonatali prima dell’approvazione. Tale requisito, tuttavia, avrebbe sostanzialmente ritardato l’accesso a questo farmaco che sembrava promettente per una condizione grave senza trattamenti approvati. Pertanto, l’agenzia ha concesso un’approvazione accelerata basata sull’effetto del farmaco su un punto finale surrogato che era ragionevolmente probabile prevedere il beneficio clinico.,4 La FDA ha stabilito che la riduzione del tasso di parto pretermine ricorrente era un punto finale surrogato che era ragionevolmente probabile prevedere il beneficio per il neonato.
Nell’ambito dell’approvazione accelerata, gli studi di postapprovazione devono confermare il beneficio clinico; altrimenti, la droga può essere rimossa dal mercato., La FDA accetta una certa incertezza sull’effetto di un farmaco al momento dell’approvazione accelerata e accetta che alla fine potrebbe non essere dimostrato di fornire il beneficio clinico atteso; questa incertezza viene soppesata rispetto ai rischi di ritardare l’accesso a farmaci che possono fornire importanti progressi per condizioni gravi.
Tabella 2.
Tabella 2. Makena Risultati di efficacia nello studio 003.
Nello studio di conferma post-approvazione richiesto da Makena (Trial 003), 1708 donne provenienti da nove paesi sono state assegnate in modo casuale a ricevere Makena o placebo., I criteri di ammissibilità erano gli stessi dello studio 002. Lo studio ha avuto un end point di efficacia coprimaria: la percentuale di donne che partoriscono prima della gestazione di 35 settimane e la percentuale di neonati che hanno avuto almeno uno dei sei esiti avversi di salute correlati alla prematurità (morte neonatale, emorragia intraventricolare di grado 3 o 4, sindrome da distress respiratorio, displasia broncopolmonare, enterocolite necrotizzante e sepsi). Il punto finale dei risultati neonatali è stato incluso per verificare il beneficio clinico per il neonato., Lo studio 003 non ha dimostrato un effetto di Makena sul punto finale surrogato della nascita pretermine, contraddicendo i risultati dello studio 002, né ha mostrato un effetto sugli esiti neonatali (vedere Tabella 2).
Riconosciamo che i dati demografici delle due popolazioni di studio differivano nonostante gli studi avessero gli stessi criteri di iscrizione. Il CDER ha condotto analisi per verificare se queste differenze spiegassero i risultati di efficacia incoerenti e se un sottogruppo di pazienti nello studio 003 avesse ricevuto un beneficio.,
Lo studio 002 è stato condotto solo negli Stati Uniti, mentre il 75% dei pazienti dello studio 003 si trovava in altri paesi. Poiché lo studio 003 era più grande, il numero di donne statunitensi iscritte in esso (391) era simile a quello dello studio 002 (463). Non abbiamo trovato prove di un effetto terapeutico per Makena tra i partecipanti statunitensi o non statunitensi allo studio 003, quindi la regione geografica non ha spiegato la mancanza di efficacia.
Le prove differivano nella loro iscrizione di donne nere, che rappresentavano il 59% (273) dei partecipanti allo studio 002 ma solo il 7% (114) nello studio 003., Tutte tranne una delle donne nere nel Trial 003 provenivano dagli Stati Uniti, rappresentando il 29% degli iscritti statunitensi. Queste differenze sono degne di nota perché le donne nere statunitensi sono ad aumentato rischio di parto pretermine. Tuttavia, non abbiamo trovato alcuna prova di un effetto terapeutico nelle donne nere statunitensi o nelle donne non nere statunitensi nello studio 003-mentre nello studio 002, Makena ha ridotto il rischio di parto pretermine ricorrente in entrambi i partecipanti neri e non neri., La mancanza di una tendenza all’efficacia tra le donne nere o non nere nello studio 003 sostiene che la minore percentuale di donne nere nello studio 003 non spiega la mancanza di efficacia.
Donne nello studio Makena 003 con parto pretermine (< 35 Wk) In base al rischio di parto pretermine ricorrente.
I fattori di rischio includono razza nera, storia di più di un parto prematuro spontaneo, essere single o senza partner, uso di sostanze durante la gravidanza e avere 12 anni di istruzione o meno. Adattato da CDER.,
Lo studio 002 aveva anche una percentuale maggiore di partecipanti con determinati fattori di rischio per la nascita prematura, come più di una precedente nascita prematura spontanea e uno stato socioeconomico inferiore. Abbiamo classificato i partecipanti di Trial 003 come a rischio più alto o più basso per la nascita pretermine sulla base del loro numero di fattori di rischio. Quelli a rischio più elevato hanno avuto un tasso maggiore di parto pretermine nello studio rispetto a quelli a rischio più basso; tuttavia, non c’era evidenza di un effetto del trattamento per Makena in nessun gruppo a rischio (vedi grafico)., In queste analisi e altre analisi prespecificate e post hoc, non siamo riusciti a identificare una sottopopolazione Trial 003 che ha beneficiato di Makena.
In ottobre 2019, abbiamo convocato una riunione del comitato consultivo per discutere l’efficacia di Makena.I membri del comitato 5 hanno votato all’unanimità che lo studio 003 non ha verificato il beneficio clinico di Makena per gli esiti neonatali. Tredici dei 16 membri hanno votato che non ci sono prove sostanziali dell’efficacia del farmaco nel ridurre il parto pretermine ricorrente., Nove membri raccomandarono di ritirare l’approvazione di Makena, mentre sette raccomandarono di mantenere l’approvazione accelerata e di richiedere una nuova prova di conferma.
Sulla base della totalità delle prove, CDER ha concluso che il ritiro di Makena è giustificato. L’autorità e i regolamenti statutari della FDA affermano che l’agenzia può ritirare un’approvazione accelerata quando lo studio post-approvazione non conferma il beneficio clinico o quando il farmaco non si dimostra sicuro o efficace. Entrambe le condizioni sono state soddisfatte per Makena., Lo studio 003 non è riuscito sia a verificare il beneficio clinico per i neonati sia a dimostrare una riduzione del parto pretermine.
In che modo il CDER considera i risultati contraddittori di questi studi randomizzati ben condotti? Nonostante molteplici analisi, non siamo riusciti a conciliare questi risultati incoerenti, anche quando ci si concentrava solo su donne statunitensi, donne nere o non nere o donne a rischio più elevato nello studio 003. Pertanto, non possiamo attribuire i diversi risultati alle differenze nelle popolazioni di pazienti o al livello di rischio., Inoltre, lo studio 003 era quasi quattro volte più grande dello studio 002 ed era adeguatamente alimentato per rilevare riduzioni del rischio relativo simili, anche con tassi considerevolmente più bassi di nascite pretermine ricorrenti. Pertanto, non possiamo attribuire la mancanza di efficacia nello studio 003 a una mancanza di potenza nella progettazione dello studio.
Inoltre, la percentuale di partecipanti che incontravano gli end point di efficacia nello studio 003 era praticamente identica nei gruppi Makena e placebo., Questa mancanza di una tendenza verso un effetto del trattamento è stata osservata anche nelle analisi dei sottogruppi, comprese quelle basate sulla razza e altri fattori di rischio. Se i risultati incoerenti degli studi fossero stati disponibili al momento della domanda iniziale di commercializzazione, avremmo concluso che non vi erano prove sufficienti di efficacia. Allo stesso modo, CDER è ora lasciato senza prove sufficienti di efficacia con cui sostenere lasciando Makena sul mercato.,
Simpatizziamo con le donne che sono a rischio di parto pretermine ricorrente che potrebbe causare la morte o significativi effetti sulla salute per tutta la vita nei neonati, ma mantenere sul mercato un farmaco non dimostrato di essere efficace per questo uso non protegge o promuove la loro salute. Rimaniamo impegnati a lavorare con la comunità scientifica, le parti interessate e gli sviluppatori di farmaci per accelerare farmaci efficaci e sicuri sul mercato per il parto pretermine.
Per ora, Makena rimane disponibile. Quando CDER determina che un farmaco deve essere ritirato, la società può accettare di ritirarlo o richiedere un’audizione pubblica., In questo caso, la società ha richiesto un’audizione. Il commissario della FDA deciderà se concedere la richiesta e, se viene concessa, determinerà se ritirare l’approvazione.