categoria Farmacoterapeutica: Agenti per la dermatite, esclusi i corticosteroidi, codice ATC: D11AH01
Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Il meccanismo di azione di tacrolimus nella dermatite atopica non è pienamente compresa. Mentre sono stati osservati i seguenti, il significato clinico di queste osservazioni nella dermatite atopica non è noto.,
Attraverso il suo legame con una specifica immunofilina citoplasmatica (FKBP12), tacrolimus inibisce le vie di trasduzione del segnale calcio-dipendenti nelle cellule T, impedendo così la trascrizione e la sintesi di IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 e altre citochine come GM-CSF, TNF-α e IFN-γ.
In vitro, in cellule di Langerhans isolate dalla pelle umana normale, tacrolimus ha ridotto l ‘ attività stimolante verso le cellule T. Tacrolimus ha anche dimostrato di inibire il rilascio di mediatori infiammatori da mastociti cutanei, basofili ed eosinofili.,
Negli animali, tacrolimus unguento ha soppresso le reazioni infiammatorie nei modelli di dermatite sperimentale e spontanea che assomigliano alla dermatite atopica umana. L’unguento di Tacrolimus non ha ridotto lo spessore della pelle e non ha causato atrofia cutanea negli animali.
In pazienti con dermatite atopica, il miglioramento delle lesioni cutanee durante il trattamento con tacrolimus unguento è stato associato ad una ridotta espressione del recettore Fc sulle cellule di Langerhans e ad una riduzione della loro attività iperstimolatoria verso le cellule T. L’unguento di Tacrolimus non influenza la sintesi del collagene nell’uomo.,
Efficacia e sicurezza clinica
L ‘ efficacia e la sicurezza di Protopic sono state valutate in più di 18.500 pazienti trattati con tacrolimus unguento negli studi clinici di fase I-III. I dati provenienti da sei studi principali sono presentati qui.
In uno studio randomizzato multicentrico in doppio cieco della durata di sei mesi, lo 0,1% di tacrolimus unguento è stato somministrato due volte al giorno ad adulti affetti da dermatite atopica da moderata a grave e confrontato con un regime topico a base di corticosteroidi (0,1% di idrocortisone butirrato su tronco ed estremità, 1% di idrocortisone acetato su viso e collo)., L’endpoint primario era il tasso di risposta al mese 3, definito come la percentuale di pazienti con un miglioramento di almeno il 60% del mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) tra il basale e il mese 3. Il tasso di risposta nel gruppo trattato con tacrolimus allo 0,1% (71,6%) è stato significativamente superiore a quello del gruppo trattato con corticosteroidi topici (50,8%; p<0,001; Tabella 1). I tassi di risposta al mese 6 erano paragonabili ai risultati a 3 mesi.
Tabella 1: Efficacia al mese 3
§ Regime topico con corticosteroidi = 0.,1% idrocortisone butirrato sul tronco e sulle estremità, 1% idrocortisone acetato su viso e collo
§§ valori più elevati = miglioramento maggiore
L ‘ incidenza e la natura della maggior parte degli eventi avversi erano simili nei due gruppi di trattamento. Bruciore cutaneo, herpes simplex, intolleranza all’alcol (arrossamento del viso o sensibilità cutanea dopo assunzione di alcol), formicolio cutaneo, iperestesia, acne e dermatite fungina si sono verificati più spesso nel gruppo trattato con tacrolimus. Durante lo studio non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nei valori di laboratorio o nei segni vitali in entrambi i gruppi di trattamento.,
Nel secondo studio, i bambini di età compresa tra 2 e 15 anni con dermatite atopica da moderata a grave hanno ricevuto un trattamento due volte al giorno per tre settimane di unguento allo 0,03% di tacrolimus, unguento allo 0,1% di tacrolimus o unguento all ‘ 1% di idrocortisone acetato. L ‘endpoint primario era l’ area sotto la curva (AUC) del mEASI in percentuale della media basale durante il periodo di trattamento. I risultati di questo studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato hanno mostrato che tacrolimus unguento, 0,03% e 0,1%, è significativamente più efficace (p<0.,001 per entrambi) di 1% idrocortisone acetato unguento (Tabella 2).
Tabella 2: Efficacia alla settimana 3
§ valori più bassi = miglioramento maggiore
L ‘ incidenza di bruciore cutaneo locale è stata più elevata nel gruppo trattato con tacrolimus rispetto al gruppo trattato con idrocortisone. Il prurito è diminuito nel tempo nel gruppo trattato con tacrolimus ma non nel gruppo trattato con idrocortisone. Durante lo studio clinico non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nei valori di laboratorio o nei segni vitali in entrambi i gruppi di trattamento.,
Lo scopo del terzo studio randomizzato multicentrico, in doppio cieco, era la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di tacrolimus unguento allo 0,03% applicato una o due volte al giorno rispetto alla somministrazione due volte al giorno di idrocortisone acetato unguento all ‘ 1% in bambini con dermatite atopica da moderata a grave. La durata del trattamento è stata fino a tre settimane.
Tabella 3: Efficacia alla settimana 3
§ valori più elevati = miglioramento maggiore
L’endpoint primario è stato definito come la percentuale di diminuzione del mEASI dal basale alla fine del trattamento., Un miglioramento statisticamente significativo è stato mostrato per una volta al giorno e due volte al giorno 0,03% tacrolimus unguento rispetto a due volte al giorno idrocortisone acetato unguento (p < 0,001 per entrambi). Il trattamento due volte al giorno con tacrolimus unguento allo 0,03% è risultato più efficace della somministrazione una volta al giorno (Tabella 3). L ‘ incidenza di bruciature cutanee locali è stata maggiore nei gruppi trattati con tacrolimus rispetto a quelli trattati con idrocortisone. Durante lo studio non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nei valori di laboratorio o nei segni vitali in entrambi i gruppi di trattamento.,
Nel quarto studio, circa 800 pazienti (di età ≥2 anni) hanno ricevuto lo 0,1% di tacrolimus unguento in modo intermittente o continuo in uno studio di sicurezza in aperto a lungo termine fino a quattro anni, con 300 pazienti trattati per almeno tre anni e 79 pazienti trattati per un minimo di 42 mesi. Sulla base delle variazioni rispetto al basale del punteggio EASI e della superficie corporea interessata, i pazienti indipendentemente dall’età hanno avuto un miglioramento della loro dermatite atopica in tutti i momenti successivi., Inoltre, non vi è stata evidenza di perdita di efficacia per tutta la durata dello studio clinico. L ‘incidenza complessiva degli eventi avversi tendeva a diminuire con il progredire dello studio per tutti i pazienti indipendentemente dall’ età. I tre eventi avversi più comuni riportati sono stati sintomi simil-influenzali(raffreddore, raffreddore comune, influenza, infezione delle vie respiratorie superiori, ecc.), prurito e bruciore della pelle. In questo studio a lungo termine non sono stati osservati eventi avversi precedentemente non segnalati in studi di durata più breve e/o precedenti.,
L’efficacia e la sicurezza di tacrolimus unguento nel trattamento di mantenimento della dermatite atopica da lieve a grave sono state valutate in 524 pazienti in due studi clinici multicentrici di fase III di concezione simile, uno in pazienti adulti (≥16 anni) e uno in pazienti pediatrici (2-15 anni). In entrambi gli studi, i pazienti con malattia attiva sono entrati in un periodo in aperto (OLP) durante il quale hanno trattato le lesioni colpite con tacrolimus unguento due volte al giorno fino a quando il miglioramento non avesse raggiunto un punteggio predefinito (Valutazione globale dello sperimentatore ≤ 2, cioè, malattia chiara, quasi chiara o lieve) per un massimo di 6 settimane. Successivamente, i pazienti sono entrati in un periodo di controllo della malattia in doppio cieco (DCP) per un massimo di 12 mesi. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere tacrolimus unguento (0,1% adulti; 0,03% bambini) o veicolo, una volta al giorno due volte alla settimana il lunedì e il giovedì. Se si è verificata un’esacerbazione della malattia, i pazienti sono stati trattati con tacrolimus unguento in aperto due volte al giorno per un massimo di 6 settimane fino a quando il punteggio IGA è tornato a ≤2.,
L’endpoint primario in entrambi gli studi era il numero di esacerbazioni della malattia che richiedevano un “intervento terapeutico sostanziale” durante il DCP, definito come esacerbazione con una IGA di 3-5 (cioè malattia moderata, grave e molto grave) il primo giorno della riacutizzazione e che richiedeva un trattamento di oltre 7 giorni. Entrambi gli studi hanno mostrato un beneficio significativo con il trattamento due volte a settimana con tacrolimus unguento per quanto riguarda gli endpoint primari e secondari chiave per un periodo di 12 mesi in una popolazione aggregata di pazienti con dermatite atopica da lieve a grave., In una subanalisi di una popolazione aggregata di pazienti con dermatite atopica da moderata a grave queste differenze sono rimaste statisticamente significative (Tabella 4). In questi studi non sono stati osservati eventi avversi non riportati in precedenza.
Tabella 4: Efficacia (sottopopolazione da moderata a grave)
DE: esacerbazione della malattia
P < 0,001 a favore di tacrolimus unguento 0,1% (adulti) e 0.,03% (bambini) per gli endpoint primari e secondari chiave
È stato condotto uno studio di sette mesi, in doppio cieco, randomizzato a gruppi paralleli su pazienti pediatrici (2-11 anni) con dermatite atopica da moderata a grave. In un braccio i pazienti hanno ricevuto Protopic 0,03% unguento (n=121) due volte al giorno per 3 settimane e successivamente una volta al giorno fino alla clearance. Nel braccio di confronto i pazienti hanno ricevuto l ‘ 1% di idrocortisone acetato unguento (HA) per la testa e il collo e lo 0,1% di idrocortisone butirrato unguento per il tronco e gli arti (n=111) due volte al giorno per 2 settimane e successivamente HA due volte al giorno in tutte le aree interessate., Durante questo periodo tutti i pazienti e soggetti di controllo (n=44) ricevuto una vaccinazione primario e un rechallenge con una proteina-vaccino coniugato contro Neisseria menigitidis di sierogruppo C.
L’endpoint primario di questo studio era il tasso di risposta alla vaccinazione, definito come la percentuale di pazienti con livelli sierici di anticorpi battericidi (SBA) titolo ≥ 8 a settimana 5 visita. L’analisi del tasso di risposta alla settimana 5 ha mostrato equivalenza tra i gruppi di trattamento (idrocortisone 98,3%, tacrolimus unguento 95,4%; 7-11 anni: 100% in entrambi i bracci). I risultati nel gruppo di controllo erano simili.,
La risposta primaria alla vaccinazione non è stata influenzata.