Madame Lelica

Immagine: “oxidativer Teil des Pentosephosphatweges” di Yikrazuul. Licenza: Dominio pubblico

Definizione

La via del pentoso fosfato può essere indicata come il ciclo del pentoso fosfato, la via del fosfogluconato, il ciclo del monofosfato dell’esoso, o lo shunt di Warburg-Dickens-Horecker., Tutti significano la stessa cosa: la fornitura di NADPH e pentosi che possono essere utilizzati in altri percorsi biochimici.

Il NADPH si trova principalmente nei tessuti in cui i processi biosintetici sono importanti, il che significa che in quei tessuti è necessaria la via del pentoso fosfato per generare NADPH riducendo il glucosio. Esempi sono gli epatociti e gli adipociti, che sintetizzano gli acidi grassi, o le ovaie, i testicoli e la corteccia surrenale, che sintetizzano gli steroidi.,

Oltre alla sintesi degli acidi grassi, il NADPH è anche necessario per la biosintesi di colesterolo, neurotrasmettitori e nucleotidi tramite fosforibosil-pirofosfato (PRPP). Inoltre, le reduttasi NADPH-dipendenti sono coinvolte nella disintossicazione dei tessuti e sono ulteriormente utilizzate nella riduzione del glutatione negli eritrociti. La via del pentoso fosfato può essere divisa in 2 fasi distinte: una prima fase ossidativa e una seconda fase non ossidativa (riduttiva). Entrambi i processi si verificano esclusivamente nel citoplasma.,

Fase ossidativa

Nella prima fase ossidativa della via del pentoso fosfato, il glucosio viene ossidato per generare 2 molecole di NADPH. Questo passaggio è essenzialmente irreversibile e il passo di committing, in quanto le reazioni sono fortemente esergoniche.

Immagine: ‘Fase ossidativa’ di Yikrazuul. Licenza: Dominio pubblico

Prima reazione

Il metabolita iniziale della via del pentoso fosfato è glucosio-6-fosfato, 2 NADP+ e H2O., La fase ossidativa inizia con la deidrogenazione all’atomo C1 di glucosio-6-fosfato, una reazione catalizzata dalla glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD). Il prodotto di reazione è il 6-fosfogluconolattone. Al contrario, NADP + viene ridotto a NADPH durante questo processo.

Seconda reazione

Il 6-fosfogluconolattone viene idrolizzato a 6-fosfogluconato da un enzima specifico chiamato lattonasi.,

Terza reazione

La decarbossilazione ossidativa del 6-fosfogluconato da parte della gluconato-6-fosfato deidrogenasi produce 3-cheto-6-fosfogluconato, che viene convertito in ribulosio-5-fosfato, un substrato per le reazioni non ossidative e NADPH.

Fase non ossidativa

Questa seconda fase non ossidativa è reversibile e riduttiva. Produce pentosi utilizzati nella sintesi di nucleotidi e catalizza l’interconversione di zuccheri 3, 4, 5, 6 e 7-carbonio. Questo, a sua volta, può causare intermedi, che, ad esempio, possono entrare nella glicolisi.,

Immagine: ‘I passi non ossidativi della via del pentoso fosfato’ di Yikrazuul. Licenza: (CC BY-SA 3.0)

Prima reazione

Il ribulosio-5-fosfato generato nella fase ossidativa viene parzialmente convertito in xilulosio-5-fosfato, catalizzato dalla ribulosio-5-fosfato epimerasi e in parte isomerizzato dall’enzima fosfopentosio isomerasi (ribosio-5-fosfato isomerasi) in ribosio-5-fosfato.,

Seconda reazione

I 2 carboidrati C5 risultanti sono ora necessari per il passo successivo: xilulosio-5-fosfato serve come donatore di C2. L’enzima transketolasi trasferisce 2 frammenti di carbonio al pentoso ribosio-5-fosfato, che produce gliceraldeide-3-fosfato e sedoeptulosio-7-fosfato.,

Terza reazione

I 2 prodotti del passaggio precedente continuano a trasferire frammenti di carbonio: L’enzima transaldolasi trasferisce 3 atomi di carbonio di sedoeptulosio-7-fosfato a gliceraldeide-3-fosfato; quindi, vengono generati 2 nuovi carboidrati: eritrosio-4-fosfato e fruttosio-6-fosfato.

Quarta reazione

Questo passaggio è anche catalizzato da una transketolasi; insieme all’eritrosio-4-fosfato, generato nella terza reazione, un altro xilulosio-5-fosfato viene utilizzato per generare un altro fruttosio-6-fosfato e un ulteriore gliceraldeide-3-fosfato.,

In definitiva, ciò significa che 3 molecole di ribosio-5-fosfato possono generare 2 molecole di fruttosio-6-fosfato e 1 molecola di gliceraldeide-3-fosfato, che possono essere immesse nella via glicolitica. Inoltre, il fruttosio-6-fosfato può essere riconvertito in glucosio-6-fosfato ed entrare in una nuova via del pentoso fosfato.,

Meccanismi di regolazione della via del pentoso fosfato

La richiesta e la disponibilità di diversi prodotti di reazione, intermedi e substrati (reagenti di partenza) della via determinano quale parte della via del pentoso fosfato è operativa e quanto è veloce la parte. Il fattore regolatore più importante è la concentrazione intracellulare di NADP+.

In una cellula con bassi livelli di NADP+, la deidrogenazione del glucosio-6-fosfato viene inibita, il che significa che quasi nessun NADPH viene prodotto., Solo quando il NADPH è richiesto per reazioni di biosintesi riduttive, è attiva la prima fase della via del pentoso fosfato. Si presume che l’insulina regoli il tasso di trascrizione della gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi, che amplifica il primo passo della via del pentoso fosfato.

Mentre la concentrazione di NADP+ ha principalmente un effetto sulla prima fase della via del pentoso fosfato, le concentrazioni di diversi substrati tendono ad influenzare la seconda fase.,

Bilancio energetico della via del pentoso fosfato

Poiché la via del pentoso fosfato e la via glicolitica sono direttamente collegate e definite da un’interazione coordinata o scambio di varie molecole tra di loro, l’uscita della via del pentoso fosfato è determinata dalle esigenze della cellula. Quattro diverse situazioni metaboliche sono descritte come segue:

Se la cellula, ad esempio, richiede molti nucleotidi per la sintesi del DNA, deve generare una grande quantità di ribosio-5-fosfato., Per questo, la cellula può invertire le reazioni sopra descritte e, usando ATP, può generare 3 molecole di ribosio-5-fosfato da 2 molecole di fruttosio-6-fosfato e 1 molecola di gliceraldeide-3-fosfato.

Se la cellula richiede sia ribosio-5-fosfato che NADPH, viene attivata la fase ossidativa della via del pentoso fosfato, formando 2 molecole di NADPH e 1 molecola di ribosio-5-fosfato da 1 molecola di glucosio-6-fosfato.,

Se la cellula ha bisogno di una grande quantità di NADPH per la biosintesi riduttiva, utilizzerà i prodotti di reazione della seconda fase della via del pentoso fosfato, gliceraldeide-3-fosfato e fruttosio-6-fosfato, convertendoli in glucosio-6-fosfato e alimentandoli nella via del pentoso fosfato. In questo modo, 1 molecola di glucosio-6-fosfato può convertire 12 NADP+ in NADPH.,

Se la cellula ha bisogno sia di NADPH che di ATP, i prodotti della via del pentoso fosfato, vale a dire fruttosio-6-fosfato e gliceraldeide-3-fosfato, entreranno nella via glicolitica (piuttosto che tornare al glucosio-6-fosfato). Thud, 3 molecole di glucosio-6-fosfato possono essere convertite in 5 molecole di piruvato, 6 NADPH e 8 ATP.

Fisiopatologia

Come accennato in precedenza, il NADPH generato nella via del pentoso fosfato svolge un ruolo chiave nelle difese antiossidanti (disintossicazione cellulare) in quanto riduce il glutatione ossidato., Il glutatione è un tripeptide che riduce le specie reattive dell’ossigeno e quindi combatte il cosiddetto stress ossidativo che causa molte malattie.

Se la via del pentoso fosfato non funziona correttamente, ad esempio in caso di carenza di G6PD, viene generata una quantità insufficiente di NADPH. Poiché la via del pentoso fosfato è l’unica fonte di glutatione ridotto negli eritrociti, ciò porta al decadimento cellulare; pertanto, gli individui con carenza di G6PD sono a rischio di anemia emolitica. La presentazione clinica associata è chiamata Favismo.,

Tuttavia, la carenza di G6PD conferisce una protezione naturale contro la malaria poiché i parassiti patogeni richiedono una riduzione del glutatione per la loro crescita. Questo vantaggio selettivo spiega perché questa carenza genetica è diffusa nell’Africa subsahariana e nella regione mediterranea.