Oscillazioni lente epilettogene legate al sonno
NREMS è caratterizzato da un’oscillazione lenta (< 1 Hz) tra fasi depolarizzanti (“up state”) e iperpolarizzanti (“down state”) nei singoli neuroni corticali (Fig. 1D). Questo effetto neuronale si riflette in oscillazioni EEG di frequenza simili-nella misura in cui questo ritmo diventa sincronizzato in grandi popolazioni di neuroni., In condizioni di elevata sincronizzazione, l’EEG corrispondente agli “stati up” include una rappresentazione ad alta potenza di quasi l’intero spettro di frequenze, nonché onde EEG specifiche dello stadio, come complessi K e mandrini. A livello di singola cellula, gli “stati up” sono periodi di maggiore eccitabilità (sebbene specifici tipi di cellule in particolari aree cerebrali, durante particolari fasi degli NREM, potrebbero non partecipare a questa “aumentata eccitabilità”). Questa bistabilità può contribuire all’epilettogenesi durante gli NREM? E se sì, come (vedi Scharfman e Buckmaster, 2014)?,
È stato dimostrato che gli stadi del sonno influenzano l’attività del singolo neurone umano nelle aree generatrici di convulsioni. Il più illustrativo del potenziale epilettogeno degli NREM è il cambiamento dimostrato delle proprietà di cottura dei neuroni corticali, un cambiamento che negli NREM sfida i confini tra le quattro categorie di neuroni corticali descritte da studi in vitro (chiodatura regolare, chiodatura veloce, scoppio ritmico veloce e neuroni intrinsecamente scoppianti). NREMS favorisce la comparsa di scoppio neuronale (Fig. 1D ed E). Le risposte sensoriali appaiono più forti negli ” stati down “che negli” stati up.,”Tuttavia, di particolare importanza per l’epilettogenesi notturna può essere la transizione allo “stato up”, che è facilitato dallo scoppio TC. È stato dimostrato che la lenta oscillazione costituisce una non stazionarietà dei potenziali evocati sensoriali, che raggiungono un massimo durante la pendenza negativa-positiva dei complessi K e delle onde delta nella transizione dallo stato “down” a “up”.,
Non meno rilevante per l’epilettogenesi è il fatto che le iperpolarizzazioni dei periodi “down state” non riflettono l’inibizione sinaptica ma piuttosto la disfacilitazione (scarsità di input eccitatori) e la sommatoria di Ca2+- e Na+-dipendente verso l’esterno K+corrente., C’è una maggiore resistenza della membrana, massima alla fine dello stato di down, che può (a) favorire l’ingresso sinaptico distale rispetto all’ingresso prossimale (riducendo la maggiore perdita di corrente degli ingressi distali attraverso i loro percorsi cellulari più lunghi), e quindi non specifico rispetto all’ingresso TC specifico e all’ingresso corticocorticale a più lungo raggio; (b) favorire, in modo non discriminatorio, qualsiasi Entrambi questi pregiudizi presumibilmente favorirebbero la generalizzazione e la diffusione dell’attività epilettiforme., I meccanismi alla base della disfacilitazione non sono noti, ma possono includere la depressione del rilascio presinaptico mediata da adenosina, poiché i livelli di adenosina massimizzano prima dell’inizio del sonno e aumentano ulteriormente a livelli micromolari durante l’attivazione epilettica.
Il complesso K caratteristico degli NREM di fase 2 (Fig. 1A) è considerato un precursore solitario delle onde ritmiche delta, che rappresentano una transizione da una bassa frequenza di cottura stabile dell’attività corticale a una frequenza di cottura elevata instabile. Le scariche epilettiche-sia generalizzate che focali-tendono a raggrupparsi attorno ai complessi K., Ma questo clustering costituisce la prova di un’influenza del meccanismo correlato al complesso K sull’attività epilettogena? Clustering simile è stato segnalato intorno alle onde delta. Pertanto, il clustering può semplicemente riflettere un aumento generale dell’eccitabilità durante la fase attivata “A” di CAP (spiegata in precedenza) piuttosto che meccanismi K-complessi-specifici. Nell’ambito di tale generalizzazione, si deve essere specifici sugli aspetti particolari e sui tipi di epilessia in questione. Gli stadi più leggeri degli NREM sembrano promuovere al meglio le convulsioni, mentre gli stadi più profondi degli NREM sembrano attivare al meglio IED., Nei pazienti con epilessia generalizzata primaria, l’insorgenza di picchi, polyspikes e SWD è migliorata durante lo stadio 2 di NREMS in combinazione con complessi K, che è definito “disormia” da Niedermeyer. Quest’ultimo è definito come eccitazione difettosa o deviante, durante la quale il complesso K epilettico si trova localizzato a metà anteriore-frontalmente piuttosto che al vertice. Questo spostamento suggerisce un coinvolgimento dell’area motoria supplementare-che MEG ha dimostrato di essere eccezionalmente attiva nel sonno (Ioannides et al., 2009).,
SWD di crisi di assenza sono stati ipotizzati per emergere dagli stessi meccanismi TC (Fig. 1E e F) che elaborano mandrini di sonno, in condizioni di ipereccitabilità corticale ipersincrona (vedi Kostopoulos, 2000; Avoli, 2012). Vale la pena notare che negli esperimenti a supporto di questa ipotesi, che ha dimostrato lo sviluppo di SWD come trasformazione dei mandrini dopo i. m., penicillina nel gatto trattenuto sveglio, l’SWD non è stato associato a turni di depolarizzazione parossistica (PDSS) o ad altri segni di scariche neuronali anormali; L’SWD è stato associato a sequenze EPSP–IPSP ipersincrone ritmiche. Lo stesso vale per l’assenza di scarico nel roditore. Esperimenti che studiano SWD locale prodotto da deafferentazione corticale o applicazione topica di grandi dosi di convulsivi, in animali che dormono o sotto anestetici eccitatori, hanno prodotto intuizioni a livello di membrana/neuronale/circuito nei meccanismi putativi relativi al sonno all’epilessia con SWD., Tuttavia, alcuni di questi risultati (ad esempio, PDSs riportati durante i picchi di SWD) possono modellare SWD associato al particolare modello animale piuttosto che SWD che caratterizza le crisi di assenza di IGE. Gli SWD sono meglio caratterizzati, in modelli validati dal comportamento, da scariche neuronali molto sincrone ma non anormali; soprattutto sono non convulsivi., In ogni caso, i mandrini che rappresentano una serie di depolarizzazioni di minore (tipo I) o superiore (tipo II) capacità di cottura (cavalcando sulla cima di una negatività DC) costituiscono uno stato di eccitabilità corticale relativamente superiore, coerente con la correlazione di IED con l’attività del mandrino—una correlazione riportata per essere anche superiore alla correlazione con l’attività ad onde lente e con durata del mandrino più lunga appena prima delle crisi NFLE. I mandrini sono stati associati a processi di plasticità neuronale e consolidamento della memoria., Meccanismi del sonno, simili a quelli coinvolti nell’apprendimento, possono essere impiegati sia durante l’epilettogenesi (stabilire nuove connessioni) che l’espressione di convulsioni (diffusione dell’eccitabilità su percorsi “facilitati” dalle scariche di precedenti convulsioni). Un’ipotesi recentemente avanzata suggerisce che l’attività cerebrale spontanea—in particolare l’attività di scoppio durante lo “stato up” degli NREM—può non solo servire l’omeostasi sinaptica, ma anche promuovere l’epilessia.,
La sfida emerge per chiarire i meccanismi alla base dei mandrini e dei complessi K e il loro ruolo nelle espressioni convulsive perché entrambi sono associati ad aumenti transitori di eccitabilità e sincronizzazione, le due condizioni più rilevanti per la generazione di convulsioni., Inoltre è stata recentemente osservata una relazione robusta e molto dinamica tra complessi K e mandrini: durante la fase negativa dei complessi K i mandrini veloci che si verificano in concomitanza sono bloccati, di solito sostituiti da un breve scoppio ad alta frequenza theta, e molto spesso i mandrini riappaiono con una frequenza spettrale invariabilmente più alta (di circa 1 Hz) (Kokkinos et al., 2013). Oltre ad essere preceduta e seguita dalla depolarizzazione neuronale (Steriade e MacCarley, 2005), la disfacilitazione durante la lenta onda negativa di un KC (Cash et al.,, 2009) si traduce in una maggiore resistenza della membrana, che renderebbe gli input non specifici ai siti dendritici remoti molto più efficaci per eccitare il neurone. Tutte le caratteristiche sopra riassunte dei KCs sono compatibili con la loro visione come espressioni del sonno antiarousal, che apre la possibilità che alcune convulsioni come le assenze possano essere correlate non all’eccitazione di per sé, ma alla reazione del cervello ad esso per mantenere il sonno (Halász, 2015)., I KCS possono essere strettamente ripetuti ed essere raggruppati con mandrini in periodi di attivazione CAP (CAP-A) che riflettono l’instabilità del sonno, un importante determinante dell’insorgenza delle crisi (Bonakis e Koutroumanidis, 2009)., Infine, gli esperimenti hanno implicato il talamocorticale meccanismi di elaborazione di sonno mandrini nello sviluppo di EEG punta onda scarichi sottostante crisi di assenza (vedi Avoli, 2012; Kostopoulos, 2000), mentre ci sono molti electroclinical studi in cui entrambi i mandrini e complessi K appaiono correlate con le diverse espressioni della focale così come crisi convulsive generalizzate (Halász, 2013, 2015; Tezer et al., 2014; Si et al., 2010; Seneviratne et al., 2015).,
Si può concludere che l’oscillazione lenta (<1 Hz) degli NREM, e in particolare dei mandrini, dei complessi K e delle onde delta, condividono alcune caratteristiche che possono contribuire all’aggravamento dei fenomeni epilettici. Questi effetti possono essere correlati alla bistabilità dinamica dei potenziali di membrana neuronale e alla prontezza neuronale allo scoppio e alla sincronizzazione diffusa, espressa a livello EEG come instabilità di vigilanza in particolare in relazione alle fasi “A” di CAP e ai microarousali.