US Pharm. 2017;42(1):41-44.
ABSTRACT: La nevralgia del trigemino (TGN) è un dolore neuropatico improvviso, di breve durata, ma debilitante derivante dalla compressione del quinto nervo cranico, precipitato da attività quotidiane come masticare e parlare. Questa condizione cronica è più comune nelle donne anziane, che colpisce fino a 27 per 100.000 individui in tutto il mondo., Il trattamento farmacologico di prima linea per TGN è l’anticonvulsivante carbamazepina, con oxcarbazepina utilizzata per il suo meccanismo simile ma più lieve profilo di effetto avverso. Le terapie farmacologiche di seconda linea (baclofen, lamotrigina) sono considerate utili aggiunte, con farmaci o interventi chirurgici meno studiati riservati se il trattamento standard da solo è inefficace o non tollerato dal paziente.,
La nevralgia del trigemino (TGN), o tic douloureux, è una rapida insorgenza di dolore facciale unilaterale, che dura da secondi a minuti, innescato da semplici attività come mangiare, lavarsi i denti, parlare o essere esposti a una raffica di aria fredda. Si stima che il TGN colpisca circa 12,6 – 27 per 100.000 individui in tutto il mondo1,2 ed è più comune nelle femmine di età superiore ai 50 anni.3 Negli Stati Uniti, la prevalenza di TGN è di 15,5 casi per 100.000.,4
Questo “fulmine” del dolore proviene dal quinto nervo cranico, che ha tre divisioni che forniscono sensazione a varie aree facciali. Il nervo oftalmico (V1) sostiene la sensazione agli occhi e alla fronte, il nervo mascellare (V2) alla regione della guancia e del labbro superiore, mentre il nervo mandibolare (V3) innerva l’area della mascella, che è coinvolta nel mordere, masticare e deglutire. Il dolore TGN proviene dalle divisioni mascellare e mandibolare., TGN è associato a tassi più elevati di depressione, poiché la qualità della vita del paziente può essere influenzata dal dolore cronico e possono essere necessari antidepressivi.5
Patogenesi e diagnosi
I meccanismi coinvolti nella patogenesi del TGN non sono chiaramente compresi. Si pensa che la compressione vascolare, tipicamente i cicli venosi o arteriosi all’entrata del nervo trigemino nel pons, provoca la demielinizzazione focale del nervo trigemino.,6-8 TGN è classificato in tre modi: idiopatica non ha una causa chiara, classica è causata dalla compressione del nervo cranico V, e secondaria è il risultato di una malattia di base, come un tumore al cervello o sclerosi multipla.9 I risultati clinici, la storia e un esame dettagliato della testa, del collo, dei denti e della mascella rimangono i metodi primari per escludere altre cause di dolore neuropatico. Il neuroimaging da una risonanza magnetica è usato diagnosticamente quando la compressione del nervo è sospettata o se la chirurgia dovrebbe essere considerata. La terapia farmacologica rimane il trattamento primario per TGN.,
Terapia farmacologica di prima linea
Carbamazepina: Sulla base di studi clinici, la carbamazepina è l’opzione di trattamento di prima linea stabilita per il TGN; è anche l’unico farmaco approvato dalla FDA con un’indicazione specifica per il TGN.10-13 La dose iniziale abituale di carbamazepina è di 100-200 mg due volte al giorno, somministrata per via orale, che può essere aumentata come tollerata fino a una dose di mantenimento di 600-800 mg al giorno in dosi divise. La dose massima non deve superare 1.200 mg al giorno., Queste titolazioni lente nel dosaggio riducono gli effetti del sistema nervoso centrale (SNC), quali sonnolenza, vertigini, atassia e nistagmo. La carbamazepina è un bloccante del canale del sodio voltaggio-dipendente, che arresta la propagazione del potenziale d’azione, il meccanismo per il trattamento dell’epilessia. L’inibizione di questa “cottura ripetitiva” rende la carbamazepina il trattamento primario appropriato per il TGN. La carbamazepina è anche indicata per il trattamento di pazienti con malattia bipolare che non sono in grado di tollerare altri farmaci per la mania, come il litio o il valproato.,10-13
La carbamazepina può alterare lo stato del midollo osseo, portando ad una riduzione dei globuli rossi, dei globuli bianchi e delle piastrine, una condizione nota come anemia aplastica. Pertanto, i pazienti devono essere consigliati a conoscere i segni e i sintomi della mielosoppressione, con CBC di routine eseguiti durante i primi 3 mesi di trattamento e la frequenza determinata dai risultati.14 Carbamazepina stimola il rilascio di ormone antidiuretico (ADH), aumentando il riassorbimento dell’acqua e la probabilità di iponatriemia, che può avere un impatto negativo nei pazienti più anziani trattati per TGN., Questa popolazione può anche sperimentare cambiamenti nella mineralizzazione ossea, poiché è stata osservata una diminuzione dei livelli di vitamina D con la somministrazione cronica di carbamazepina.15
La carbamazepina è un noto induttore del CYP450 3A4, con significative interazioni farmacologiche segnalate, come una diminuzione del warfarin o dell’efficacia contraccettiva orale.16 Livelli più elevati di carbamazepina sierica risultano se il farmaco viene somministrato contemporaneamente con inibitori del CYP450, inclusi antibiotici macrolidi, valproato, antifungini azolici e succo di pompelmo., Questi effetti presi insieme possono essere difficili per il medico che cura un paziente anziano, dove l’incidenza di TGN è la più alta.17
La carbamazepina è controindicata nelle persone di popolazioni dell’est e del sud-est asiatico che sono risultate positive all’allele HLA-B*15:02.18 Questi individui sono ad un rischio aumentato per lo sviluppo della sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e della necrolisi epidermica tossica (TEN). Sebbene questa reazione sia altamente improbabile, è fatale e la carbamazepina deve essere immediatamente interrotta se viene segnalata un’eruzione cutanea.,
Oxcarbazepina: l’oxcarbazepina è l’analogo cheto della carbamazepina, un profarmaco convertito in un metabolita attivo, un derivato 10-monoidrossi. Il farmaco viene avviato come una dose orale di 600 mg al giorno e aumentato di 300 mg ad una dose giornaliera totale di 1.200 a 1.800 mg al giorno. Il meccanismo d’azione è lo stesso della carbamazepina, ma l’oxcarbazepina riduce anche l’attività dei canali del calcio attivati ad alta tensione., L’oxcarbazepina ha meno effetti avversi e interazioni farmacologiche rispetto alla carbamazepina ed è un’alternativa adatta per i pazienti di età avanzata con disfunzione renale, epatica e cardiaca. Poiché l’oxcarbazepina è un analogo della carbamazepina, deve essere evitata anche nei pazienti che esprimono l’allele genetico HLA-B*15:02 a causa della rara reazione cutanea.19,20
In sintesi, carbamazepina e oxcarbazepina rimangono il gold standard per la farmacoterapia di TGN. Gli anticonvulsivanti devono essere attentamente titolati, con un frequente monitoraggio degli effetti avversi e delle interazioni farmacologiche., LA TABELLA 1 riassume carbamazepina e oxcarbazepina come trattamenti di prima linea per TGN.
Terapia farmacologica di seconda linea
I seguenti farmaci sono riservati ai pazienti che non rispondono alla carbamazepina e all’oxcarbazepina, o che hanno un problema con effetti avversi o interazioni farmacologiche, in quanto sono considerati aggiuntivi per la gestione del TGN. Inoltre, ci sono meno studi disponibili per la prova della loro efficacia.,
Lamotrigina: la lamotrigina è un anticonvulsivante, che sopprime il rapido sparo dei neuroni e produce un blocco dipendente dalla tensione e dall’uso dei canali del sodio (Na+), stabilizzando le membrane neuronali. C’è anche una diminuzione del rilascio di glutammato, il neurotrasmettitore eccitatorio. Per TGN, lamotrigina fornisce un’efficace terapia aggiuntiva.21 Lamotrigina viene somministrata per via orale in una dose giornaliera di 25 mg per le prime 2 settimane e quindi aumentata a 50 mg al giorno per le settimane 3 e 4, fino a quando la dose totale di lamotrigina raggiunge 400 mg al giorno (in due dosi divise)., I pazienti che ricevono una terapia concomitante con induttori del CYP3A4 devono iniziare con lamotrigina alla dose di 50 mg una volta al giorno, incrementando, secondo necessità, a 100 mg una volta al giorno alla settimana 3, 200 mg una volta al giorno alla settimana 5, 300 mg una volta al giorno alla settimana 6 e 400 mg una volta al giorno alla settimana 7. I pazienti che assumono un inibitore del CYP3A4 devono iniziare con una dose più bassa (12,5-25 mg) a giorni alterni ed essere aumentati di 25 mg ogni 2 settimane, per un totale di 400 mg al giorno., Reazioni cutanee potenzialmente fatali sono state riportate con il trattamento con lamotrigina, specialmente nelle prime settimane di terapia, e i pazienti devono essere istruiti a interrompere prontamente il farmaco al primo segno di eruzione cutanea.22
Baclofen: Baclofen è un rilassante muscolare scheletrico, che agisce come agonista dell’acido gamma-aminobutirrico di tipo B (GABAB). Il trattamento con baclofen consente un aumento dell’afflusso di ioni cloruro e la chiusura dei canali del calcio presinaptici, che riduce il rilascio di trasmettitori eccitatori nel SNC per ridurre gli spasmi muscolari., Per la gestione del dolore, baclofen riduce la sostanza P nel midollo spinale. La dose iniziale di baclofen per TGN è di 15 mg al giorno somministrati per via orale in tre dosi divise, con graduale titolazione ad una dose di mantenimento da 50 a 60 mg al giorno. Per TGN, si osserva baclofen per ridurre il numero di episodi dolorosi ed estendere la remissione.23
Potenziando il GABA, il baclofen può indurre sonnolenza e depressione respiratoria in caso di sovradosaggio. Il farmaco deve essere lentamente affusolato e il ritiro brusco è scoraggiato, poiché possono verificarsi spasticità di rimbalzo, allucinazioni e convulsioni.,24
TABELLA 1 riassume le azioni di lamotrigina e baclofen come terapia farmacologica di seconda linea per TGN.
Terapia refrattaria
Gabapentin: Gabapentin è un analogo di GABA osservato per essere prezioso per il trattamento del dolore neuropatico.25 Il farmaco modula il rilascio di GABA, senza azione diretta del recettore. Nel SNC, gabapentin lega i canali del calcio di tipo N, con conseguente diminuzione dell’ingresso di calcio nei neuroni. Gabapentin è iniziato per via orale alla dose di 300 mg al giorno per TGN e può essere aumentato di 300 mg ogni 2 o 3 giorni come tollerato., La dose massima giornaliera di gabapentin è di 1.800 mg. Gli effetti più comuni associati al gabapentin sono sonnolenza, vertigini, atassia, mal di testa e tremore. Ci sono interazioni farmacologiche minime associate a questo analogo GABA.
Tossina botulinica di tipo A (Botox-A): Botox-A è stata osservata come una terapia efficace per diverse patologie neurologiche, tra cui il mal di testa.26-28 Previene il rilascio calcio-dipendente di acetilcolina per indurre il rilassamento muscolare., Sebbene l’efficacia di questa tossina in TGN non sia completamente compresa, si pensa che un rilascio di peptidi modulanti nocicettivi inibisca la sensibilizzazione centrale e periferica.29
In diversi studi clinici, la dose standard di Botox-A per il trattamento del TGN è stata iniettata da 25 a 100 U nelle zone trigger, con sollievo dal dolore che dura fino a 12 settimane. Gli effetti avversi riportati includevano asimmetria facciale ed edema nel sito di iniezione, che è stato tollerato dai pazienti con un breve periodo di recupero.,30-32 Ulteriori studi saranno necessari per stabilire l’esito clinico a lungo termine di Botox-A nel trattamento TGN.
Altri agenti: I pazienti possono manifestare dolore intenso o un aumento della durata e dell’intensità del TGN, che richiede l’uso di potenti analgesici oppioidi, come morfina o ossicodone. La preoccupazione per l’uso di agonisti del recettore mu-oppioide rimane il potenziale di sedazione estrema, dipendenza e depressione respiratoria in caso di sovradosaggio.,
È stato osservato che il pimozide, bloccante della dopamina, ha qualche beneficio per il TGN che non risponde alla terapia di prima linea con carbamazepina.Tuttavia, vi è una preoccupazione per gli effetti extrapiramidali e le aritmie cardiache con questo antagonista della dopamine2 (D2), specialmente nei pazienti più anziani.34 Così, pimozide è evitato dalla maggior parte dei medici per la terapia TGN.
La lidocaina è un bloccante del canale del sodio, che interrompe la propagazione del potenziale d’azione nei sistemi nervosi centrali e periferici., La farmacocinetica di questo anestetico limita il suo uso, poiché la sua breve emivita riduce la durata della lidocaina dell’analgesia a non più di 24 ore, quando somministrata per via endovenosa per TGN.35 Inoltre, dosi più elevate di lidocaina possono ridurre la conduzione miocardica e indurre tremori e sensazioni anormali alle estremità.35
La fosfenitoina è un profarmaco della fenitoina anticonvulsivante., I pazienti che sono diventati refrattari ai farmaci orali, presentandosi in crisi acuta di TGN, possono provare un sollievo dal dolore di circa 48 ore con questo bloccante del canale del sodio, fino a quando non vengono presi in considerazione altri agenti farmacoterapeutici o per fornire analgesia prima dell’intervento chirurgico.36
Chirurgia: La chirurgia è riservata ai pazienti che hanno provato almeno tre farmaci senza successo o non possono tollerare gli effetti avversi o le interazioni farmacologiche. La chirurgia deve essere attentamente considerata, poiché alcune procedure sono invasive, utilizzano l’anestesia e aumentano la probabilità di infezioni., I metodi più comunemente usati includono la decompressione microvascolare, la rizotomia e la radiochirurgia del coltello gamma.37
Conclusione
La terapia farmacologica rimane il trattamento iniziale per i pazienti con TGN, con l’anticonvulsivante carbamazepina come terapia di prima linea stabilita. I farmaci di seconda linea vengono aggiunti se il paziente non è in grado di tollerare gli effetti avversi o le interazioni farmacologiche. I farmacisti svolgono un ruolo unico nel monitoraggio del paziente per questi risultati., Gli studi clinici hanno ampliato il possibile ruolo di altri farmaci per il trattamento di questo dolore neuropatico e questi meccanismi dovrebbero essere ulteriormente valutati come opzioni per gestire questo dolore cronico in futuro.