Madame Lelica

Contesto: la Metformina trattamento di donne con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è molto diffusa, come determinato da studi con diverse popolazioni di pazienti. Non è stato riportato alcun esame comparativo delle variazioni di peso o delle risposte dei metaboliti a dosi diverse.,

Obiettivo: Lo scopo di questo studio era determinare se diverse dosi di metformina (1500 o 2550 mg/ d) avrebbero avuto effetti diversi sul peso corporeo, sugli ormoni circolanti, sui marcatori di infiammazione e sui profili lipidici.

Design: Lo studio ha incluso coorti prospettiche randomizzate a due dosi di metformina.

Impostazione: Lo studio è stato eseguito in un ospedale universitario con pazienti provenienti da cliniche di ginecologia / endocrinologia.

Intervento: I pazienti sono stati randomizzati a due dosi di metformina e i parametri sono stati valutati dopo 4 e 8 mesi.,

Principali misure di outcome: Le principali misure di outcome erano cambiamenti nella massa corporea, ormoni circolanti, marcatori di infiammazione e profili lipidici.

Risultati: Le analisi Intention to treat hanno mostrato una significativa perdita di peso in entrambi i gruppi di dosaggio. Solo il sottogruppo obeso ha mostrato una relazione di dose (1,5 e 3,6 kg nei gruppi 1500 – e 2550-mg, rispettivamente; P = 0,04). Il gruppo morbosamente obeso ha mostrato riduzioni simili (3,9 e 3,8 kg) in entrambi i gruppi. La soppressione dell’androstenedione era significativa con entrambe le dosi di metformina, ma non c’era una chiara relazione di dose., Generalmente, i cambiamenti benefici nei profili lipidici non erano correlati alla dose.

Conclusione: la perdita di peso è una caratteristica della terapia prolungata con metformina nelle donne obese con PCOS, con una maggiore riduzione del peso potenzialmente realizzabile con dosi più elevate. Sono necessari ulteriori studi per determinare se altri aspetti del disturbo possono trarre beneficio dalla dose più elevata di metformina.,

DOPO le PRIME pubblicazioni che riportavano il trattamento di donne con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) con farmaci antiiperglicemici orali (1-4), c’è stata una successiva esplorazione entusiasta degli effetti. Recenti revisioni obiettive (5, 6) hanno determinato che gli effetti della metformina sull’attività ovarica erano benefici e che una serie di altri potenziali benefici erano osservabili in studi opportunamente controllati. Questi includono miglioramenti nei profili lipidici e riduzioni delle concentrazioni circolanti di androstenedione, se non sempre testosterone., Tuttavia, nella revisione del database Cochrane (6), nonostante una serie di rapporti che osservavano la perdita di peso durante il trattamento, la meta-analisi degli studi attuali non ha confermato che la perdita di peso fosse un fattore significativo. Ciò contrasta con i dati completi forniti dall’uso di metformina in pazienti con intolleranza al glucosio nel programma di prevenzione del diabete (7), in cui è stata registrata una perdita di peso significativa e prolungata., Inoltre, è stato discusso se alcuni dei miglioramenti apparenti nella funzione ovarica associati al trattamento con metformina, come i profili circolanti di androgeni e lipidi, possano essere direttamente correlati ai cambiamenti nella costituzione del corpo (2).

Uno studio controllato con placebo sulla metformina in donne con PCOS (8) ha osservato che gli effetti biochimici e le riduzioni della massa corporea erano più consistenti nei pazienti magri e obesi (Ob) rispetto al gruppo morbosamente obeso (Mob)., Questo documento ha suggerito che tali casi (Mob) sono refrattari agli effetti della metformina o possono richiedere dosi aumentate. Uno studio recente (9) ha anche dimostrato che l’obesità può ridurre il beneficio del trattamento con metformina. Molti degli studi con metformina in donne con PCOS hanno incluso grandi proporzioni di donne Ob e Mob, e questa potrebbe essere una caratteristica confondente nella conclusione della revisione del database Cochrane (6)., Inoltre, le relazioni tra metformina e dose e le variazioni di peso, i cambiamenti endocrini e i fattori di rischio cardiovascolare come i profili lipidici (10) e la proteina C-reattiva (CRP) (11) sono state esaminate solo in modo scarso.

Lo scopo di questo studio era quello di esaminare l’efficacia della metformina a due dosi diverse (1500 e 2550 mg / die) nelle donne Ob e Mob., Il punto finale primario era la perdita di peso, con l’intento secondario di esaminare gli effetti del trattamento o della perdita di peso sui fattori di rischio cardiovascolare, perché queste ultime misure possono essere una parte importante del caso per l’uso prolungato di farmaci antiiperglicemici orali nelle donne con PCOS.

Soggetti e metodi

Popolazione in studio

Le donne con PCOS (n = 83), la cui lamentela primaria era l’obesità, sono state reclutate dalla clinica di endocrinologia riproduttiva / concezione assistita presso la Royal Infirmary (Glasgow, UK) e gli ospedali circostanti., La diagnosi di PCOS comprendeva almeno due delle tre caratteristiche: oligomenorrea(meno di otto cicli all’anno) / amenorrea (meno di due cicli all’anno), ovaie policistiche determinate mediante ecografia utilizzando i criteri di Adams et al. (12), o un indice libero elevato dell’androgeno. I criteri di esclusione includevano controindicazioni alla metformina o al suo uso nei 4 mesi precedenti o all’uso di contraccettivi orali nei 2 mesi precedenti. Nessuna delle donne aveva disfunzione tiroidea, iperprolattinemia, diabete mellito o iperplasia surrenalica tardiva o congenita., Sono state escluse anche le donne che assumevano farmaci noti per influenzare la perdita di peso, la funzione gonadica o surrenale o il metabolismo dei carboidrati o dei lipidi. Le donne sono state consigliate di usare contraccettivi di barriera e sono state escluse se è stato espresso interesse per una gravidanza immediata.

Il consenso informato scritto è stato ottenuto da ogni donna e lo studio è stato condotto presso la Royal Infirmary dopo aver ricevuto l’approvazione dal comitato etico del North Glasgow Hospitals University National Health Service Trust.,

Design dello studio

Lo studio era prospettico, con randomizzazione a blocco dose in due gruppi di pazienti con PCOS, definiti come Ob (BMI, ≥30 e<37 kg/m2) e Mob (BMI, ≥37 kg / m2). I codici di trattamento del numero del paziente sono stati detenuti da terzi e sono stati assegnati dopo aver ottenuto il consenso scritto individuale. Metformina (glucofago, Merck& Co., West Drayton, UK) le dosi erano 500 e 850 mg, tre volte al giorno. I pazienti non sono stati accecati alla dose di trattamento., Le valutazioni dello studio sono state eseguite prima del trattamento (T0) e dopo 4 mesi (T4) e 8 mesi (T8) di trattamento e hanno incluso misurazioni antropometriche (peso, IMC e rapporto vita/anca), struttura ovarica, ormoni circolanti e glucosio a digiuno.

Tutti i pazienti hanno ricevuto lo stesso consiglio sui benefici della modifica dello stile di vita attraverso la dieta e l’esercizio fisico. Nessun ulteriore consiglio o quadro per aiutare la riduzione del peso è stato dato.,

Sebbene il design dello studio sarebbe stato migliorato includendo un gruppo placebo, si è ritenuto che il ciclo di trattamento di 8 mesi fosse troppo eccessivo nelle circostanze di questi pazienti.

Programma di valutazione

A T0, T4 (dopo 4 mesi) e T8 (dopo 8 mesi), tutti i pazienti sono stati sottoposti a valutazioni cliniche e ormonali. Questi includevano misure antropometriche di altezza, peso (BMI) e rapporto vita/anca, nonché misure di pressione sanguigna, ciclicità mestruale e irsutismo utilizzando il punteggio Ferriman-Gallwey modificato (13)., Sono state eseguite anche valutazioni ecografiche ad intervalli di 0, 4 e 8 mesi per valutare la morfologia ovarica e la crescita follicolare (volume ovarico, numero di follicoli con diametro <10 mm e diametro del follicolo più grande).,

Circolanti di campioni di sangue, prelevati ad ogni punto di valutazione sono stati analizzati per il digiuno di insulina, glucosio, LH, FSH, estradiolo, testosterone, SHBG, degli androgeni liberi indice, deidroepiandrosterone solfato (DHEAS), androstenedione, 17 α-idrossiprogesterone, CRP a sensibilità elevata, colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo lipoproteine a bassa densità (LDL-C), colesterolo lipoproteine ad alta densità (HDL-C), la leptina, IGF-I e IGF-binding protein-3. Sono stati eseguiti anche test di funzionalità epatica, biochimica del sangue di base e test di funzionalità tiroidea.,

Sebbene non siano stati forniti consigli specifici sulla dieta o sul regime di esercizio come parte di questo studio, ai pazienti è stato chiesto di completare un questionario sull’esercizio e sulla dieta ad ogni intervallo di tempo (T0, T4 e T8). Un profilo di effetto collaterale è stato eseguito anche a 1 e 2 mesi.

Tecniche

Il BMI è stato calcolato utilizzando l’equazione: peso (chilogrammi) / altezza2 (metri). Le circonferenze della vita e dell’anca sono state misurate al centimetro più vicino con un nastro morbido secondo i criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità., La circonferenza della vita è stata ottenuta come valore minimo tra la cresta iliaca e il margine costale laterale, mentre la circonferenza dell’anca è stata determinata come valore massimo sulla regione glutea. L’ecografia è stata eseguita con il metodo transvaginale utilizzando una sonda vaginale (Sonoline Sienna Ultrasound Imaging System, Trasduttore 6.5EV13+; 6.5 MHz; Siemens, Erlangen, Germania). In ciascuna ovaia sono stati calcolati il volume ovarico, il maggior numero di follicoli in qualsiasi piano ovarico e il diametro del follicolo più grande.,

Le concentrazioni ormonali sono state analizzate in lotti specifici del paziente per eliminare l’effetto della deriva interassay. Il testosterone e l’androstenedione sono stati valutati utilizzando la tecnologia Immulite semiautomata (Diagnostic Products Corp., Los Angeles, CA) e SHBG, DHEAS, IGF-I e IGF-binding protein-3 sono stati valutati dall’analizzatore Immulite 2000 (Diagnostic Products Corp.). 17α-Idrossiprogesterone è stato analizzato utilizzando un RIA interno (coefficiente di variazione intraassay, <12%).,

Il glucosio plasmatico è stato misurato utilizzando il metodo della glucosio ossidasi (Bayer Advia 1650 Chemistry System, Bayer, Pittsburgh, PA) e l’insulina è stata misurata utilizzando una RIA competitiva (Coat-A-Count I, Diagnostic Products Corp.). La valutazione del modello di omeostasi della resistenza all’insulina (HOMA-IR) è stata calcolata dalle concentrazioni a digiuno di insulina e glucosio utilizzando la seguente formula: HOMA-IR = insulina sierica a digiuno (microuniti per millilitro) × glucosio plasmatico a digiuno (millimoli per litro)/22,5.,

Le misurazioni plasmatiche di colesterolo totale, trigliceridi, HDL-C e LDL-C sono state eseguite modificando il protocollo standard Lipid Research Clinics (14). Le concentrazioni sieriche di leptina sono state misurate con un RIA interno validato (15). I coefficienti di variazione intra e interassay erano rispettivamente inferiori al 7% e inferiori al 10% nell’intervallo di concentrazione del campione. Il limite di rilevazione del test era 0,5 ng / ml.,

Statistiche

Dove le distribuzioni erano normali, le valutazioni statistiche di gruppo sono state confrontate usando test t non accoppiati, con correzione Welch per varianze disuguali dove necessario, e quando le distribuzioni erano non gaussiane, è stato applicato il test Mann-Whitney U. Le variazioni delle variabili durante il trattamento all’interno dei gruppi sono state valutate, sulla base dell’intenzione di trattare, utilizzando misure ripetute ANOVA sui valori prima del trattamento (T0) e dopo 4 e 8 mesi di trattamento. I valori assenti sono stati sostituiti con il valore più recente per paziente., Sono stati effettuati esami di correlazione lineare (solo in pazienti con dati completi) per esaminare le relazioni tra variazioni di peso e metabolismo insulinico e altri parametri. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il software PRISM GraphPad, San Diego, CA).

Risultati

Pazienti

La randomizzazione degli 83 pazienti inseriti nello studio nei quattro gruppi di trattamento ha prodotto una distribuzione uguale di 21 pazienti nel gruppo Ob1500, Ob2550 e Mob2550, con 20 casi nel gruppo Mob1500., All’interno di ciascuna categoria BMI, non vi era alcuna differenza tra i sottogruppi di dose per qualsiasi parametro esaminato, mentre le differenze tra i sottogruppi Ob e Mob prima del trattamento erano in linea con i valori attesi. In particolare, il Mob gruppo ha mostrato i valori più elevati di insulina a digiuno (P = 0.025), CRP (P = 0.01), la leptina (P < 0.001), trigliceridi (P < 0.001) e colesterolo LDL (LDL-C (P = 0,021) e valori più bassi di glucosio/insulina ratio (P = 0.003), IGF-I (P = 0.002), e HDL-C (P < 0.001)., L’aumento della valutazione HOMA-IR nel gruppo Mob non era statisticamente significativo (P = 0,063).

Sessantotto pazienti (82%) hanno completato il corso fino al punto di valutazione finale di 8 mesi. Non c’era differenza nelle proporzioni dei pazienti che completavano lo studio in ciascun gruppo (Ob500, 18 di 21; Ob850, 17 di 21; Mob500, 18 di 20; Mob850, 15 di 21). La ragione principale della sospensione è stata l’eccessiva irritazione gastrointestinale.

Riduzione del peso e trattamento con metformina

Dose di metformina.,

La Tabella 1 esamina le variazioni di peso nei gruppi trattati con diverse dosi di metformina e rivela che entrambe le dosi di trattamento sono state associate a significative riduzioni di peso nel periodo di valutazione di 8 mesi. A 8 mesi, il gruppo 1500-mg ha mostrato una riduzione media di 2,5 kg (BMI medio, 36,8–37,9 kg/m2), mentre il gruppo 2550-mg ha perso una media di 3,7 kg (BMI medio, 34,5–36,3 kg/m2). Il peso assoluto perso non differiva tra i gruppi di dose (P = 0,35)., L’alta dose di metformina ha mostrato un effetto più coerente sulla perdita di peso, come evidenziato dal grado di significatività (da ANOVA, misure ripetute), ma non c’era altro supporto statistico per questo concetto.

Influenza del grado di obesità.

La Tabella 1 mostra anche che il gruppo Ob trattato con 1500 mg non ha subito una perdita di peso efficace, mentre tutti gli altri sottogruppi hanno dimostrato riduzioni significative del peso., Corrispondentemente, il gruppo Ob ha mostrato un effetto della dose di metformina rispetto alla perdita di peso, perché il peso assoluto perso era significativamente diverso tra i gruppi di dose (0 = 0,04). Tuttavia, questo non è stato rispecchiato nel gruppo Mob, che ha mostrato perdite di peso simili in entrambi i gruppi di dose.

La figura 1 mostra che, ad eccezione del gruppo Ob trattato con 1500 mg di metformina, vi è stato un calo generale del peso di circa il 4% negli 8 mesi di trattamento.