Madame Lelica

Introduzione

Erlotinib è una terapia antitumorale mirata con attività inibitoria selettiva per la tirosina chinasi del recettore del fattore epidermico (EGFR) (1).Questo potente farmaco è usato per il trattamento di EGFR mutazione positiva lungcancer in fase avanzata, così come per altri tumori maligni, comeepatici o tumori maligni del pancreas (1)., Gli effetti collaterali cutanei di erlotinib, quali eruzione papulopustular, xerosis, prurito,craquele di eczema, rosacea come dermatite o paronychia, sono ben documentati(2); tuttavia, il numero di reportsregarding la vasculite cutanea leukocytoclastic (CLCV) è limitato(3). Abbiamo trovato otto casi pubblicati di vasculite cutanea indotta dal trattamento con erlotinib.

Case report

Nel 2016, a una donna di 58 anni, di 60 kg di peso, non fumatrice è stata diagnosticata una fase avanzata di adenocarcinoma polmonare epestasi cerebrali., È stata trattata presso la clinica oncologica conradioterapia per le lesioni cerebrali e polmonari, e quindi ha ricevutomultipli cicli di chemioterapia a base di platino. A causa del peggioramento dell ‘ evoluzione e delle nuove metastasi cerebrali, è stata iniziata la monoterapia con erlotinib con una dose di 150 mg/die. Dopo 8 mesi dall’inizio del trattamento senza complicazioni, il paziente è stato consultato presso il dipartimento di dermatologia per lo sviluppo di lesioni purpuriche ovulari multiple palpabili, erosioni e ulcerazioni che sono apparse bilateralmente sulla parte inferiore delle gambe e dorsale sull’avambraccio.,È stata trovata anche una moderata xerosi della pelle, specialmente nella parte inferiorearea degli arti. Non sono stati trovati segni clinici periungueali (Fig. 1 e 2). Le lesioni erano di dimensioni comprese tra 3 mm e 1,5 cm, aumentavano gradualmente di numero, diventavano più distribuite e erano associate a prurito e dolore moderati. Il paziente ha negato di avere febbre, dolore addominale, artralgia o altri sintomi soggettivi rilevanti. La diagnosi clinica presuntiva divasculite è stata fatta. I risultati di laboratorio hanno mostrato analisi infiammatorie moderatamente elevate, elevati livelli di transaminasi e discretianemia., Il numero di eosinofili era nel range di normalità. La funzione renale non era compromessa e i risultati dell’analisi delle urine eranoin limiti normali. Non sono stati notati altri segni o sintomi clinici e risultati di laboratorio eventualmente correlati a un’infezione o a malattie infiammatorie. Per una diagnosi accurata, èconsigliato eseguire il test di trasformazione linfoblastica aerlotinib, ma sfortunatamente non è stato possibile. La biopsia cutanea eraeseguita., L’istopatologia ha rivelato una densa infiltrazione perivascolareutrofila, necrosi fibrinoide delle pareti dei vasi, stravaso leucocitoclastico e dei globuli rossi, confermando ildiagnosi di vasculite leucocitoclastica cutanea (Fig. 3 e 4). La comparsa di vasculite cutaneaè stato attribuito alla tossicità di erlotinib. La somministrazione del farmaco è stata interrotta e il trattamento orale con prednisolone è stato introdotto alla dose di 1 mg/kg di peso corporeo per due settimane, diminuendo la dose con 5 mg, ogni 3 giorni. Il trattamento è stato combinedwith steroide potente attuale e la terapia antibiotica ha usato una volta, quotidiano., Le lesioni sono state eliminate entro 7 settimane senza recidiva. Il trattamento con erlotinib è stato ripreso dopo 14 giorni con una dose inferiore di 100 mg / die, sulla base dei dati della letteratura (4). Le lesioni cutanee non si sono ripresentate.Sfortunatamente, l’evoluzione del cancro del polmone metastatico erainfavorevole. A 3 mesi dopo la guarigione della vasculite, il paziente è mortoa causa delle complicazioni di nuove metastasi che si sono verificate.,

L’approvazione etica è stata ottenuta dalla Commissione dell’Ospedale clinico della contea di Mures e dal Comitato etico per la ricerca dell’Università di Medicina e Farmacia di Tirgu Mures(approvazione nn. 1537/2016 e 24/2016, rispettivamente), e il consenso informato scritto è stato ottenuto dal paziente.

Discussione

È stata effettuata una revisione approfondita della letteratura utilizzando la ricerca internazionale nel database. Sono stati studiati i casi clinici disponibili e gli articoli di revisione attuali per fornire informazioni aggiornate sulla vasculite indotta dal trattamento con erlotinib.,Gli effetti collaterali cutanei degli inibitori della protein chinasi, come rash maculopapulare, sindrome mano-piede, prurito, dermatite bollosa, bersaglio come porpora, xerosi e vasculite, sono ben documentati (3,5,6). Fayeet al nel 2013 analizzando novantaquattro casi di pazienti trattati con inibitori della protein chinasi, ha mostrato che sorafenib era responsabile nel 40% dei casi di gravi reazioni avverse cutanee, seguito da erlotinib nel 25,2% dei casi (2). Per quanto riguarda la comparsa di vasculitiindotto da questi farmaci, solo in un caso erlotinib trattamento eratrovato responsabile., Zhu et al nel 2018 hanno riferito su diversireazioni cutanee avverse associate al trattamento con erlotinib a20 pazienti cinesi con cancro. Nessuno di loro ha sofferto di cutaneovasculite (7). Vasculite cutaneaè un effetto collaterale ben riconosciuto di molti farmaci comuni tra cuipenicillina, sulfonamidi, tiazidi e contraccettivi orali (10-15% di vasculite). Altre nuove terapie antitumorali mirate sono state trovate per indurre vasculite, come gefitinib, sorafenib,sunitinib, bortezomib e everolimus (1,8,9)., Abbiamo cercato i database PubMed / MEDLINE, GoogleScholar e Web of Science e abbiamo trovato otto casi pubblicati di vasculite cutanea indotta dal trattamento con erlotinib(1,3,4,10–14), uno degli autori ha presentato due casi clinici (4). Il trattamento con Erlotinib è stato indicato in sei casi di carcinoma polmonare, in due casi di neoplasia epatica e in un caso di neoplasia pancreatica. In tutti i casi l’aspetto clinico era divasculite, ad eccezione di un caso apparso come Henoch-Schőnleinpurpura (13). In sette casi ilset di vasculite si è verificato all’età di oltre 70 anni, in due casii pazienti avevano meno di 55 anni., Due casi erano maschi esette femmine. L’inizio della vasculite si è verificato tra 14 giornie 80 giorni dopo l’inizio della terapia con erlotinib, nel nostro caso ilset era dopo 240 giorni. In tutti i casi il trattamento witherlotinib è stato interrotto e riavviato con una dose inferiore di 100 mg/die, in media dopo 14 giorni, o dopo la scomparsa delle lesioni cutanee. In un caso trattamento sistemico con prednisoloneè stato introdotto in modo simile al nostro caso. La vasculite cutaneasigillato tra 21 e 80 giorni., In tutti i casi, non sono state menzionate complicazioni sistemiche, come insufficienza renale, disagio addominale e artralgia. Boeck et al è stato il primo a riportare due casi di vasculite cutanea; in entrambi, il trattamento con erlotinib è stato interrotto e le lesioni cutanee sono migliorate con la terapia steroidea orale, in modo simile al nostro caso (4).In tutti i casi, dopo un breve periodo di sospensione di erlotinib, la vasculite non è apparsa e abbiamo continuato con la somministrazione di una dose ridotta di erlotinib.,

Il meccanismo della vasculite indotta da erlotinib rimane sconosciuto, ed è probabilmente un fenomeno dose-dipendente, comela dose ridotta di ri-somministrazione di erlotinib non ha prodottovasculite. Per quanto riguarda l’evoluzione della malattia di base e ilefficacia della dose più bassa di erlotinib, solo Brandi ha menzionatoche il suo paziente è morto dopo 65 mesi dopo il verificarsi delvasculite (1). In nessuno dei casiha apparso un nuovo flare di vasculite. Diversi studi hanno segnalato finora una connessione tra l’efficacia antitumorale degli egfrinibitori e gli effetti avversi cutanei (15-17)., Jinet al riferisce che tossicità cutanee multiple potrebberoindicare una buona risposta tumorale (14). Nel nostro caso l’evoluzione fatale, a 3 mesi dopo la vasculite cutanea guarita, potrebbe indicare l’inefficienza di erlotinib. L’inizio tardivo di 240 giorni delvasculite nel nostro caso e la presunta inefficienza del farmacoportare alla speculazione che la comparsa di vasculite cutaneapotrebbe essere un peggioramento del marker clinico della risposta tumorale.

Le vasculiti cutanee indotte da Erlotinib sono molto rare. Il meccanismo della vasculite indotta da erlotinib rimanenoto., Alcuni ritengono che la vasculite cutanea potrebbe rifletteremeglio efficacia antitumorale. Il nostro caso suggerisce che cutaneousvasculitis potrebbe essere un marker clinico peggioramento del tumorresponse. Questo numero limitato di casi preclude qualsiasi significativainterpretazione dei dati sulla vasculite cutanea indotta da erlotinib.Ulteriori indagini sono necessarie per valutare la vasculite cutanea (1). Consideriamo che un completol’esame clinico della pelle a intervalli regolari è obbligatorioper tutti i pazienti, indipendentemente dal tipo di cancro.

Riconoscimenti

Non applicabile.,

Finanziamento

Non è stato ricevuto alcun finanziamento.

Disponibilità di dati e materiali

Tutti i dati generati o analizzati durante questo studio sono inclusi in questo articolo pubblicato.

Contributi degli autori

GLF è stata responsabile della gestione clinica del paziente, della valutazione e dell’analisi dei dati e ha continuato a scrivere il manoscritto. LF era responsabile della preparazione della biopsia, dell’analisi dei dati e della revisione del manoscritto per un contenuto intellettuale importante. La versione finale del manoscrittoè stato approvato da tutti gli autori.,

Approvazione e consenso eticopartecipare

L’approvazione etica è stata ottenuta dalla Commissione dell’ospedale della clinica della contea di Mures e dal Comitato etico per la ricerca dell’Università di Medicina e Farmacia Tirgu Mures(approvazione nn. 1537/2016 e 24/2016, rispettivamente), e il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti.

Consenso del paziente per la pubblicazione

Il consenso informato scritto del paziente è stato ottenuto.

Interessi concorrenti

Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.,

Informazioni sugli autori

GLF è professore associato di Dermatologia, Dipartimento di Dermatologia, Clinica Dermatologica, Università di Medicina e Farmacia, Târgu Mureş, Romania.

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