Madame Lelica

La fibrosi polmonare indotta da radiazioni si sviluppa dopo la radioterapia per la parete toracica e le neoplasie polmonari, influisce sulla qualità della vita ed è spesso letale . Allo stesso modo, le forme idiopatiche di fibrosi polmonare mostrano un progressivo accumulo di matrice extracellulare che porta all’insufficienza respiratoria ., Attualmente, i trattamenti per le forme indotte da radiazioni o idiopatiche di fibrosi polmonare sono limitati e in gran parte inefficaci. Le terapie immunosoppressive possono essere dannose nella fibrosi polmonare idiopatica e sono utilizzate nella fibrosi indotta da radiazioni con effetto limitato . Prove crescenti suggeriscono che i macrofagi sono regolatori critici della fibrosi polmonare ; tuttavia, i sottotipi coinvolti e i meccanismi responsabili stanno appena iniziando a essere compresi., I macrofagi polmonari sono fondamentali per l’immunità innata e la risposta agli agenti patogeni o alle lesioni, ma svolgono anche ruoli importanti nella risoluzione dell’infiammazione e nella guarigione delle ferite. Queste cellule immunitarie versatili sono composte da popolazioni eterogenee con origini diverse che risiedono in posizioni uniche all’interno del polmone.

I macrofagi del tessuto polmonare possono essere suddivisi in sottoinsiemi basati su posizioni anatomiche: macrofagi alveolari (AMs) e macrofagi interstiziali (IMs)., AMs e IMs sono separati in base all’espressione differenziale dei sottotipi CD11c e CD11b e del recettore del fattore stimolante le colonie (CSFR). Le AMS residenziali provengono dal sacco vitellino durante l’embriogenesi e sono cellule longeve che si auto-rinnovano durante l’omeostasi . Inoltre, le AMS hanno origine postnatale dai monociti circolanti reclutati tramite un asse CCL2 / CCR2 ., Uno studio che ha confrontato AMS residenti e reclutati durante la lesione polmonare acuta sperimentale ha trovato AMs reclutati arricchiti per la segnalazione immunitaria, l’infiammazione e il metabolismo glicolitico e arginina, mentre AMS residenti erano caratterizzati da proliferazione, ciclo dell’acido tricarbossilico, amminoacidi e vie del metabolismo degli acidi grassi .

IMs sono derivati sia dai macrofagi del sacco vitellino che dai monociti derivati dal midollo osseo e possono essere reintegrati dai monociti circolanti . Tre popolazioni distinte di IMs si distinguono per marcatori di superficie e tassi di turnover., Collettivamente, le popolazioni di IM comprendono 9 9% delle cellule mieloidi extravascolari nel polmone, mentre AMs costituiscono 7 75% di questo pool di cellule . In particolare, l’espressione di CSF2R è prominente su AMs mentre CSF1R caratterizza tutti i sottotipi IM che sono longevi durante l’omeostasi ma alla fine si ricostituiscono dalla circolazione .

I macrofagi si trovano spesso in prossimità di siti fibrogeni e possono contribuire all’infiammazione cronica per promuovere la fibrosi progressiva., Studi recenti individuano ruoli di specifiche popolazioni di macrofagi in diverse forme di fibrogenesi, ma l’uso di diversi marcatori per classificare AMs contro IMs e diversi metodi di deplezione in vari studi rendono difficili i confronti. Inoltre, in caso di lesione, i monociti vengono reclutati nel polmone e si differenziano in macrofagi derivati dai monociti che possono entrare negli spazi alveolari o interstiziali ., Nella fibrosi polmonare indotta dalla bleomicina, per lo sviluppo della fibrosi sono necessarie AMS derivate da monociti (reclutati), piuttosto che AMS residenti nei tessuti o IMs, e il trascrittoma di AMS reclutati rispetto a quelli residenti differisce significativamente . Al contrario, in una lesione ripetuta del modello di fibrosi indotta da cellule epiteliali alveolari di tipo II, i macrofagi non residenti derivati da monocito Ly6Chi guidano la fibrosi . In questo numero dell’European Respiratory Journal, Meziani et al. identificato Gr-1-IMs come la popolazione di macrofagi polmonari necessaria per lo sviluppo della fibrosi indotta da radiazioni., Se stai contando, cioè tre diverse forme di fibrosi polmonare che implicano tre diversi tipi di macrofagi polmonari trovati in entrambi gli spazi alveolari e interstiziali come driver della malattia. Quindi, è la posizione, l’origine o il fenotipo di attivazione dei macrofagi che contano?

La polarizzazione M1 / M2 è stata originariamente definita dalle risposte differenziali dei macrofagi alla stimolazione in vitro con interferone-γ o interleuchina-4 ., I macrofagi M1 mediano la resistenza agli agenti patogeni, ma contribuiscono anche alla distruzione dei tessuti, mentre i macrofagi M2 sono meno tossici per i microbi e le cellule ospiti, hanno funzioni antinfiammatorie e riparative , ma sono spesso implicati nella guarigione aberrante delle ferite che porta alla fibrosi nei reni, nella vescica, nel fegato e nei polmoni . Tuttavia, questo paradigma M1 / M2 rappresenta gli estremi dello spettro, mentre i macrofagi attivati in vivo possono ottenere fenotipi misti ., Inoltre, i macrofagi polmonari sono altamente plastici e possono ottenere fenotipi di attivazione transitoria invece di raggiungere stati terminali differenziati .

Meziani et al. ha scoperto che sia AMs che IMs sono aumentati a 20 settimane dopo la radiazione quando la fibrosi sta progredendo. L’IMs mostra un forte fenotipo M2 a 20 settimane come evidenziato dalla up-regulation di CD206, un aumento di 400 volte dell’mRNA di arginasi e dalla down-regulation dei marcatori M1. Al contrario, AMS mostra fenotipi misti M1 / M2., Sfruttando la capacità del clodronato somministrato per via intranasale di esaurire AMS residenti e reclutati rispetto alla capacità della neutralizzazione del CSF1R di esaurire specificamente IMs, questo studio ha dimostrato in modo convincente la deplezione di IMs dalla settimana 15-20 limiti di esposizione post-radiazioni sviluppo di fibrosi polmonare indotta da radiazioni. Gli autori hanno anche riscontrato una maggiore infiltrazione di macrofagi con fenotipi simili a M2 nel parenchima della fibrosi polmonare indotta da radiazioni umane., Sorprendentemente, in un sistema di co-coltura solo IMs isolato dai polmoni fibrotici, ma non AMs, potrebbe indurre i fibroblasti a produrre actina muscolare α-liscia e fattore di crescita trasformante-β, segni distintivi della differenziazione dei miofibroblasti. Nel loro insieme, questi dati stabiliscono il ruolo fondamentale dell’IMs in questo modello.

Il coinvolgimento di distinte popolazioni di macrofagi in diversi modelli di fibrosi polmonare può riflettere diverse vie di fibrogenesi., La fibrosi polmonare indotta da radiazioni si sviluppa in 20 settimane e comporta danni al parenchima polmonare e agli spazi alveolari, mentre la bleomicina intratracheale o la lesione ripetitiva dell’epitelio alveolare di tipo II portano alla fibrosi in 2-3 settimane con danni probabilmente limitati all’epitelio polmonare. Inoltre, la fibrosi polmonare indotta dalla bleomicina è autolimitante dopo 28 giorni e spesso si risolve in 8-12 settimane ., È interessante notare che, dopo il trattamento con bleomicina, i monociti si differenziano continuamente per AMS reclutati, ma a seguito della risoluzione questi AMS derivati dai monociti diventano sempre più simili agli AMS residenti nei tessuti nei profili di espressione genica . Allo stesso modo , l’IMs aumenta durante la fibrosi polmonare indotta da radiazioni, suggerendo l’accumulo di IMS derivati dai monociti. Così, sembra che il tema comune può essere macrofagi associati con patologia fibrosi polmonare più spesso derivano dai monociti circolanti indipendentemente dalla posizione nello spazio alveolare contro interstiziale., Crediamo che la posizione e la durata della lesione siano fattori che influenzano dove queste cellule si accumulano alla fine nelle diverse forme di fibrosi polmonare.

Se l’origine determina la patogenesi, ciò aumenta la possibilità di terapie dirette bloccando il reclutamento di macrofagi derivati dai monociti. La deplezione di CCR2 in primo luogo è stata indicata per limitare la fibrosi bleomicina-indotta in 2001 ed è inoltre critica per il modello epiteliale-di lesione e la fibrosi polmonare indotta da radiazione, in modo da è CCL2/CCR2 l’obiettivo magico? Potrebbe non essere così semplice., Un recente lavoro in un modello di trapianto di cellule post-staminali da fibrosi indotta da herpesvirus dipendente da interleuchina-17 ha mostrato sorprendentemente che la perdita di CCR2 ha peggiorato la malattia , suggerendo differenze significative nella fibrosi correlata allo stimolo patogeno rispetto alla lesione sterile. Inoltre, uno studio di fase 2 di una terapia anti-CCL2 è stato interrotto precocemente per scarsi risultati nella fibrosi polmonare idiopatica e inaspettatamente ha portato a livelli più elevati di CCL2 nei pazienti., Il targeting del recettore è probabile che sia molto più efficace dato che CCR2 può legare più ligandi, tuttavia non esistono segnalazioni di terapia CCR2-diretta nella fibrosi polmonare. Tuttavia, c’è uno studio di un antagonista doppio CCR2/CCR5 condotto nella fibrosi epatica .

L’identificazione dell’IMs come principale fattore di fibrosi polmonare indotta da radiazioni fornisce nuove strategie terapeutiche mirate al CSF1R. Il CSF1R è anche altamente espresso nei macrofagi associati al tumore che si ritiene siano permissivi del tumore e immunosoppressivi ., Sono in corso studi clinici sugli inibitori del CSF1R nella terapia del cancro e si potrebbe immaginare questa terapia riproposta per la fibrosi polmonare indotta da radiazioni. Sarà interessante vedere se studi futuri sulla bleomicina e sui modelli di lesione delle cellule epiteliali mostrino benefici dopo la neutralizzazione del CSF1R per aiutare a chiarire ulteriormente le questioni di origine rispetto alla posizione. Mentre il Meziani et al., lo studio specifica l’importanza dell’IMS simile a M2 nella fibrosi polmonare indotta da radiazioni, l’IMs è fortemente immunosoppressiva e un’eliminazione totale causa ipersensibilità all’induzione dell’asma e accelera la malattia acuta del trapianto contro l’ospite nelle impostazioni di trapianto di cellule staminali ematopoietiche . Pertanto, è necessaria cautela quando si considerano le strategie di esaurimento IM come terapeutiche. Mentre la giuria è ” in ” per quanto riguarda il ruolo dei macrofagi nella fibrosi polmonare, abbiamo ancora bisogno di ulteriori ricerche per capire come, quando e dove indirizzare queste cellule per il beneficio terapeutico.,

i xmlns:hwp=”http://schema.highwire.org/Journal” > Ricevuto il 16 gennaio 2018.,i xmlns:hwp=”http://schema.highwire.org/Journal”> Accettato il 20 febbraio 2018.il sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione. American Society of Clinical Oncology Clinical evidence review on the ongoing care of adult cancer survivors: cardiac and pulmonary late effects. J Clin Oncol 2007; 25: 3991-4008.
• ↵
  1. Raghu G,
  2. Collard HR,
  3. Egan JJ, et al.,

  Una dichiarazione ufficiale ATS/ERS/JRS / ALAT: fibrosi polmonare idiopatica: linee guida basate sull’evidenza per la diagnosi e la gestione. Am J Respir Crit Cura Med 2011; 183: 788-824.

• ↵
  1. Raghu G,
  2. Anstrom KJ,
  3. King TE Jr., et al.

  Prednisone, azatioprina e N-acetilcisteina per fibrosi polmonare. N Engl J Med 2012: 366: 1968-1977.

• ↵
  1. Giridhar P,
  2. Mallick S,
  3. Rath GK, et al.,

  Lesioni polmonari indotte da radiazioni: previsione, valutazione e gestione. Asian Pac J Canc Prevenire 2015; 16: 2613-2617.

• ↵
  1. Byrne AJ,
  2. Maher TM,
  3. Lloyd CM

  . Macrofagi polmonari: un nuovo percorso terapeutico nella malattia polmonare fibrosante? Tendenze Mol Med 2016; 22: 303-316.

• ↵
  1. Misharin AV,
  2. Morales-Nebreda L,
  3. Mutlu GM, et al.

  Analisi citometrica a flusso di macrofagi e sottoinsiemi di cellule dendritiche nel polmone di topo., Am J Respir Cella Mol Biol 2013; 49: 503-510.

• ↵
  1. Zaynagetdinov R,
  2. Sherrill TP,
  3. Kendall PL, et al.

  Identificazione di sottoinsiemi di cellule mieloidi nei polmoni murini mediante citometria a flusso. Am J Respir Cella Mol Biol 2013; 49: 180-189.

• ↵
  1. Gibbings SL,
  2. Thomas SM,
  3. Atif SM, et al.

  Tre macrofagi interstiziali unici nel polmone murino allo stato stazionario. Am J Respir Cella Mol Biol 2017; 57: 66-76.,

• ↵
  1. Guilliams M,
  2. De Kleer I,
  3. Henri S, et al.

  I macrofagi alveolari si sviluppano da monociti fetali che si differenziano in cellule longeve nella prima settimana di vita tramite GM-CSF. J Scad Med 2013; 210: 1977-1992.

• ↵
  1. Schneider C,
  2. Nobs SP,
  3. Kurrer M, et al.

  L’induzione del recettore nucleare PPAR-gamma da parte della citochina GM-CSF è fondamentale per la differenziazione dei monociti fetali in macrofagi alveolari. Nat Immunol 2014; 15: 1026-1037.,

• ↵
  1. Misharin AV,
  2. Morales-Nebreda L,
  3. Reyfman PA, et al.

  I macrofagi alveolari derivati dai monociti guidano la fibrosi polmonare e persistono nel polmone per tutta la durata della vita. J Scad Med 2017; 214: 2387-2404.

• ↵
  1. Mould KJ,
  2. Barthel L,
  3. Mohning MP, et al.

  L’origine cellulare determina la programmazione dei macrofagi residenti rispetto a quelli reclutati durante la lesione polmonare acuta. Am J Respir Cella Mol Biol 2017; 57: 294-306.,

• ↵
  1. Schulz C,
  2. Gomez Perdiguero E,
  3. Chorro L, et al.

  Un lignaggio di cellule mieloidi indipendenti da Myb e cellule staminali ematopoietiche. Scienza 2012; 336: 86-90.

• ↵
  1. Bain CC,
  2. Bravo-Blas A,
  3. Scott CL, et al.

  Il rifornimento costante dai monociti circolanti mantiene il pool di macrofagi nell’intestino dei topi adulti. Nat Immunol 2014; 15: 929-937.,

• ↵
  1. Osterholzer JJ,
  2. Olszewski MA,
  3. Murdock BJ, et al.

  Che implicano macrofagi dell’essudato e monociti Ly-6C(alti) nella fibrosi polmonare CCR2-dipendente a seguito di lesioni alveolari mirate al gene. J Immunol 2013; 190: 3447-3457.

• ↵
  1. Meziani L,
  2. Mondini M,
  3. Petit B, et al.

  L’inibizione del CSF1R previene la fibrosi polmonare da radiazioni per esaurimento dei macrofagi interstiziali. Eur Respir J 2018; 51: 1702120.,

• ↵
  1. Martinez FO,
  2. Gordon S

  . Il paradigma M1 e M2 dell’attivazione dei macrofagi: tempo di rivalutazione. F1000Prime Rep 2014; 6: 13.

• ↵
  1. Stein M,
  2. Keshav S,
  3. Harris N, et al.

  L’interleuchina 4 potentemente migliora l’attività murina del ricevitore del mannosio del macrofago: un indicatore dell’attivazione immunologica alternativa del macrofago. J Scad Med 1992; 176: 287-292.

• ↵
  1. Byrne AJ,
  2. Mathie SA,
  3. Gregory LG, et al.,

  Macrofagi polmonari: attori chiave nella difesa innata delle vie aeree. Thorax 2015; 70: 1189-1196.

• ↵
  1. Braga TT,
  2. Agudelo JS,
  3. Camara NO

  . Macrofagi durante il processo fibrotico: M2 come amico e nemico. Immunol anteriore 2015; 6: 602.

• ↵
  1. Murray PJ,
  2. Allen JE,
  3. Biswas SK, et al.

  Attivazione e polarizzazione dei macrofagi: nomenclatura e linee guida sperimentali. Immunità 2014; 41: 14-20.,

• ↵
  1. Phan SH,
  2. Armstrong G,
  3. Sulavik MC, et al.

  Uno studio comparativo sulla fibrosi polmonare indotta dalla bleomicina e da un sistema enzimatico produttore di metaboliti O2. Petto 1983: 83: Suppl. 5, 44S–45S.

• ↵
  1. Moore BB,
  2. Paine R III.,
  3. Christensen PJ, et al.

  Protezione dalla fibrosi polmonare in assenza di segnalazione CCR2. J Immunol 2001: 167: 4368-4377.,

• ↵
  1. Groves AM,
  2. Johnston CJ,
  3. Williams JP, et al.

  Ruolo dei monociti infiltranti nello sviluppo della fibrosi polmonare indotta da radiazioni. Radiat Res 2018; in stampa .

• ↵
  1. Gurczynski SJ,
  2. Procario MC,
  3. O’Dwyer DN, et al.

  La perdita di segnalazione CCR2 altera il reclutamento dei leucociti e aggrava la polmonite e la fibrosi indotta da gamma-herpesvirus in seguito al trapianto di midollo osseo. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2016; 311: L611-L627.,

• ↵
  1. Raghu G,
  2. Martinez FJ,
  3. Brown KK, et al.

  Inibizione CC-chemochina del ligando 2 nella fibrosi polmonare idiopatica: uno studio di fase 2 di carlumab. Eur Respir J 2015; 46: 1740-1750.

• ↵
  1. Friedman S,
  2. Sanyal A,
  3. Goodman Z, et al.

  Studio di efficacia e sicurezza di cenicriviroc per il trattamento della steatoepatite non alcolica in soggetti adulti con fibrosi epatica: progettazione dello studio CENTAUR Phase 2b. Studi clinici contemporanei 2016; 47: 356-365.,

• ↵
  1. Lefebvre E,
  2. Gottwald M,
  3. Lasseter K, et al.

  Farmacocinetica, sicurezza e attività antagonista CCR2/CCR5 di cenicriviroc in partecipanti con compromissione epatica lieve o moderata. Clin Transl Sci 2016; 9: 139-148.

• ↵
  1. Laoui D,
  2. Van Overmeire E,
  3. De Baetselier P, et al.

  Relazione funzionale tra macrofagi associati al tumore e fattore stimolante le colonie di macrofagi come contributori alla progressione del cancro. Immunol anteriore 2014; 5: 489.,

• Cann
  1. Cannarile MA,
  2. Weisser M,
  3. Jacob W, et al.

  Inibitori del recettore del fattore 1 stimolante le colonie (CSF1R) nella terapia del cancro. J Immunother Cancro 2017; 5: 53.

• ↵
  1. Bedoret D,
  2. Wallemacq H,
  3. Marichal T, et al.

  I macrofagi interstiziali polmonari alterano le funzioni delle cellule dendritiche per prevenire un’allergia alle vie aeree nei topi. J Clin Investire 2009; 119: 3723-3738.

• ↵
  1. MacDonald KP,
  2. Palmer JS,
  3. Cronau S, et al.,

  Un anticorpo contro il recettore del fattore 1 stimolante le colonie esaurisce il sottoinsieme residente di monociti e macrofagi associati a tessuti e tumori, ma non inibisce l’infiammazione. Sangue 2010; 116: 3955-3963.