Legame proteico
i livelli di a1-glicoproteina sono diminuiti dagli estrogeni, con conseguente livelli più alti durante le mestruazioni.9,20 La maggior parte dei farmaci ansiolitici sono da moderatamente a altamente legati alle proteine. Più specificamente, il legame degli SSRI è principalmente alla a1-glicoproteina, e alcuni antidepressivi (in particolare antidepressivi triciclici) hanno un indice terapeutico relativamente stretto, mettendo le donne ad un aumentato rischio di effetti avversi o tossicità.,2
Metabolismo epatico Sono state riportate differenze sessuali nel metabolismo epatico di un certo numero di farmaci.2,11,20 I tassi di picco a metà ciclo causano livelli ematici più bassi di farmaci nella fase luteale e livelli più elevati di farmaci nella fase follicolare.8 Non vi è evidenza che il metabolismo delle benzodiazepine sia alterato durante il ciclo mestruale.10 La componente estrogenica delle pillole contraccettive orali è nota per aumentare l’attività di coniugazione.,9
Sistema enzimatico del citocromo P-450 L’enzima citocromo 3A4 (CYP 3A4) è coinvolto nel metabolismo di oltre il 50% dei farmaci in uso clinico,20,55 ed è responsabile dell’idrossilazione degli ormoni steroidei.56 Differenze di sesso sono state riportate per CYP 3A4 e CYP 2C19, con livelli di attività più elevati nelle donne con conseguente riduzione dei livelli plasmatici di alcuni antidepressivi e altri farmaci (sertralina, carbamazepina, citalopram, clomipramina, imipramina, diazepam, propranololo).,2,8,20,55 Evidenze indicano tassi di clearance più elevati di substrati CYP non specifici all’ovulazione e clearance prolungata durante la fase luteale, ma la rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.9eliminazione
Le donne hanno tassi di clearance renale più bassi e aumenti concomitanti nei livelli plasmatici di alcuni ma non tutti i farmaci ansiolitici,6 probabilmente a causa di tassi di filtrazione glomerulare più bassi, anche se prove limitate suggeriscono alcun cambiamento nei tassi di filtrazione glomerulare attraverso il ciclo mestruale.,2,9 Ad oggi non ci sono informazioni sulle variazioni della P-glicoproteina durante il ciclo mestruale, ma l’influenza degli ormoni sessuali sulla P – glicoproteina è suggerita da studi su animali gravidi.È stato dimostrato un aumento dei livelli plasmatici di vasopressina e aldo – sterone e dell ‘attività della renina durante la fase luteale, ma l’ influenza clinica di questi risultati rimane sconosciuta.9
Prove limitate suggeriscono che gli effetti clinici di buspirone non sono influenzati dal sesso.,57 Differenze sessuali nei parametri farmacologici di un certo numero di agenti bloccanti b (ad esempio, metoprololo, propranololo) sono state dimostrate in soggetti sani, suggerendo che le donne possono richiedere dosi inferiori a quelle standard di questi farmaci per evitare effetti avversi.58 Studi simili nelle donne con disturbi d’ansia sono ancora necessari e gli effetti delle fluttuazioni ormonali legate al ciclo mestruale sui b-bloccanti rimangono da esplorare.,
Contraccettivi orali
I contraccettivi orali sono metabolizzati epaticamente e possono interferire con il metabolismo di un certo numero di farmaci, aumentando la clearance di quelli metabolizzati dalla coniugazione e dalla glucuronidazione e diminuendo la clearance dei farmaci metabolizzati dall’ossidazione.4,6 Antidepressivi significativamente metabolizzati dal fegato sono suscettibili di essere influenzati dall’uso di contraccettivi orali (ad esempio, imipramina). I contraccettivi orali influenzano anche la disposizione e il fabbisogno di dose degli antidepressivi.,
Le donne che assumono contraccettivi orali possono avere concentrazioni ematiche più elevate e emivita più lunga dei farmaci e quindi sperimentare effetti potenzialmente più avversi e tossicità del farmaco rispetto agli uomini.6 Inoltre, i farmaci che aumentano l’induzione degli enzimi epatici possono aumentare il metabolismo dei contraccettivi e causare il fallimento della loro azione contraccettiva.,4 Uno studio ha rilevato che gli utenti di contraccettivi orali che hanno assunto una dose standard di diazepam erano relativamente “intossicati” durante le mestruazioni a causa di cambiamenti farmacodinamici di questa benzodiazepina durante il ciclo mestruale,4,11 probabilmente a causa degli effetti del progesterone sul GBRC amplificando gli effetti farmacologici del diazepam.2 Nonostante questi risultati, l’uso concomitante di contraccettivi orali e antidepressivi sembra essere relativamente sicuro.,
Nel complesso, esiste il potenziale per le donne di avere livelli plasmatici più elevati di farmaci psicoattivi rispetto agli uomini (specialmente se assunti con contraccettivi orali); pertanto, le donne richiedono dosi più basse e/o dosi semi-intermittenti per ridurre al minimo gli effetti avversi indesiderati.2,6,11,29 Generalizzazioni sui parametri farmacologici attraverso il ciclo mestruale non sono possibili., La farmacodinamica e la farmacocinetica di diversi agenti psicoattivi devono essere studiate attraverso il ciclo mestruale; la generalizzazione dei dati derivati da un farmaco può essere fuorviante e deve essere interpretata con cautela, anche per i farmaci della stessa classe.11Raccomandazioni per la pratica clinica
Una migliore pratica clinica per gestire i disturbi d’ansia includerebbe:
• Un’attenta valutazione dei fattori scatenanti dell’ansia specifici per sesso.
• Un colloquio clinico eseguito in 2 occasioni consecutive (1 nella fase luteale e 1 nella fase follicolare del ciclo mestruale).,
* L’uso di un diario per almeno 1 ciclo mestruale per tracciare prospetticamente i sintomi di ansia e aiutare a identificare le associazioni temporali con cambiamenti ormonali o possibili disturbi comorbidi.
Una volta iniziato il trattamento, le donne con disturbi d’ansia devono essere valutate durante il corso del ciclo mestruale per l’efficacia continua dei loro farmaci. Le donne che presentano esacerbazione premestruale di disturbi d’ansia possono rispondere a dosi aumentate immediatamente precedenti o durante la fase luteale.,48,59 L’aumento del progesterone può essere un’opzione terapeutica per le donne con disturbi d’ansia che non rispondono, o che rispondono solo parzialmente, ai regimi terapeutici standard.2,38
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