Popolazione di studio
Abbiamo eseguito uno studio di coorte retrospettivo che ha coinvolto membri di Clalit Health Services, la più grande organizzazione di manutenzione sanitaria in Israele. Clalit Health Services assicura il 70% della popolazione dai 15 ai 49 anni nel distretto di Beer-Sheva nel sud di Israele; il distretto contava 565.200 abitanti nel 2006.,14 Soroka Medical Center è l’ospedale regionale, in cui avviene il 98% delle consegne nel distretto; si stima che la stessa percentuale di donne iscritte ai servizi sanitari Clalit fornisca al Soroka Medical Center.15
Tutte le ragazze e le donne di età compresa tra 15 e 49 anni che erano registrate nei servizi sanitari di Clalit e vivevano nel distretto di Beer-Sheva e che avevano una consegna singleton presso il Soroka Medical Center sono state incluse nelle analisi. Il periodo di studio si è esteso dal 1 ° gennaio 1998 al 31 marzo 2007., Circa la metà dei bambini del distretto sono nati da genitori ebrei e metà da genitori beduini musulmani.
Database
I dati clinici, medici e demografici relativi ai membri di Clalit Health Services sono aggregati in un database di Clalit Health Services e sono accessibili a livello di un singolo membro., I dati del farmaco nel database includono informazioni sulla data in cui i farmaci sono stati dispensati, i codici di classificazione anatomico terapeutico chimico (ATC) dei farmaci (compresi i nomi commerciali e generici), i programmi di dose e la dose erogata in termini di dose giornaliera definita (cioè, la dose media di mantenimento assunta al giorno).
Sono stati utilizzati due database computerizzati presso il Soroka Medical Center, che traggono informazioni direttamente da fonti originali., Tutti i registri dei pazienti del Soroka Medical Center provengono da un unico database, che include informazioni demografiche e date di ricovero registrate al momento del ricovero della donna in ospedale e al momento della nascita del bambino., Il database del dipartimento di ostetricia e ginecologia include informazioni sullo stato di salute materno durante la gravidanza e il parto, l’età materna, l’età gestazionale al parto (il numero di giorni dall’ultimo periodo mestruale), la morte perinatale, la parità, il gruppo etnico, lo stato di fumo auto-riferito durante la gravidanza e il peso alla nascita infantile e il punteggio Apgar a 1 e 5 minuti. Le diagnosi vengono esaminate di routine da un segretario medico addestrato prima di entrare nel database.,
L’altro database elettronico del Soroka Medical Center utilizzato nel presente studio era il database Demog-ICD9, che include diagnosi demografiche e mediche durante il ricovero in ospedale, con diagnosi mediche tratte direttamente dalle cartelle cliniche. Ulteriori diagnosi relative al neonato alla dimissione sono codificate e incluse nel record Demog-ICD9 del neonato. Tutte le diagnosi sono classificate secondo la Classificazione internazionale delle malattie, 9a revisione (ICD-9).,
I tre database — uno del Clalit Health Services e due del Soroka Medical Center — sono stati codificati e collegati da numeri di identificazione personale (numeri che vengono dati alla nascita dal Ministero dell’Interno e utilizzati per tutta la vita) per creare un registro dei farmaci dispensati durante la gravidanza e degli esiti della gravidanza.
Lo studio è stato approvato dal comitato etico istituzionale locale in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki., In conformità con il regolamento del Ministero della Salute, il comitato etico istituzionale non ha richiesto il consenso informato scritto perché i dati sono stati ottenuti in forma anonima da cartelle cliniche, senza la partecipazione dei pazienti.
Disegno dello studio
Il gruppo esposto comprendeva i neonati di donne a cui metoclopramide (codice ATC A03FA01) è stata dispensata durante il primo trimestre di gravidanza (a 13 settimane di gestazione o prima). Il primo giorno dell’ultimo periodo mestruale è stato definito come il primo giorno di gestazione., L’uso di metoclopramide è stato anche classificato in termini di numero totale di dosi giornaliere definite erogate; la dose giornaliera definita di metoclopramide è di 30 mg.16 In Israele, tutte le formulazioni di metoclopramide contengono 10 mg di metoclopramide in ciascuna compressa e il farmaco viene solitamente prescritto per 7 giorni alla dose di 30 mg al giorno. Abbiamo diviso le dosi giornaliere definite totali erogate nelle seguenti categorie: da 1 a 7, da 8 a 14, da 15 a 21 e 22 o più., Ad esempio, 7 dosi giornaliere definite sarebbero un totale di 21 compresse di metoclopramide da 10 mg ciascuna assunte come 30 mg al giorno per 7 giorni o come un totale di 210 mg assunte nel corso del primo trimestre. Il gruppo non esposto comprendeva i bambini di tutte le donne che non hanno assunto metoclopramide durante il primo trimestre nel corso del periodo di studio. Abbiamo eseguito un’analisi secondaria dei dati dei neonati le cui madri hanno riempito le loro prescrizioni almeno una volta.,
I dati sui risultati rispetto ai neonati sono stati accertati dai registri ospedalieri di ogni madre e neonato, che avevano lo stesso numero unico per il ricovero. I database del Soroka Medical Center erano collegati da questo singolo numero di ospedalizzazione. I numeri di identificazione personale della madre e del bambino sono stati utilizzati anche per collegare i dati., I dati sugli aborti terapeutici sono stati raccolti manualmente dal registro del Comitato per la cessazione delle gravidanze presso il Soroka Medical Center, codificati e collegati ai database Soroka e Clalit con l’uso del numero di identificazione personale della donna codificata.
I seguenti risultati sono stati studiati sia per i neonati vivi che per i nati morti: malformazioni maggiori e minori, cluster (cioè malformazioni simili in più di un neonato) e malformazioni congenite multiple (cioè, più di una malformazione in un neonato), le sottoclassi delle principali malformazioni congenite e mortalità perinatale, parto pretermine (la nascita di un età gestazionale <37 settimane), basso peso alla nascita (<2500 g), peso alla nascita molto basso (<1500 g), e il punteggio di Apgar a 1 minuto e 5 minuti dopo la nascita (Apgar ≤7 o ≥8). È stata eseguita un’analisi del sottogruppo per confrontare l’esito per i neonati di donne che hanno ricevuto metoclopramide e hanno ricaricato la prescrizione almeno una volta con l’esito nel gruppo non esposto.,
Abbiamo usato le definizioni di malformazioni congenite maggiori e minori sviluppate dal programma di difetti congeniti metropolitani di Atlanta dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC).Sono state escluse 17-19 malattie cromosomiche., dell’occhio (743); anomalie dell’orecchio, faccia e collo (744); bulbo cordis anomalie e anomalie del setto cardiaco chiusura (745); altre anomalie del cuore (746); altre anomalie del sistema circolatorio (747); anomalie del sistema respiratorio (748); palatoschisi e labbro (749); altre anomalie del tratto alimentare superiore (750); altre anomalie del sistema digestivo (751); anomalie genitali (752); anomalie del sistema urinario (753); deformità muscolo-scheletriche (754); altre anomalie degli arti (755); altre anomalie muscolo-scheletriche (756); e anomalie del tegumento (757).,
I seguenti potenziali fattori confondenti sono stati inclusi nell’analisi statistica: età materna, parità, stato di fumo auto-riferito durante la gravidanza, presenza o assenza di diabete mellito materno, presenza o assenza di febbre peripartum (definita come una temperatura di 38°C o superiore) e gruppo etnico (cioè, ebreo o beduino musulmano).
Aderenza
Non erano disponibili informazioni auto-riportate per confermare l’uso di metoclopramide., Nel tentativo di stimare il tasso di aderenza al trattamento farmacologico prescritto in questa coorte più in generale, abbiamo esaminato il tasso di aderenza al farmaco in due sottogruppi della nostra coorte Clalit: donne con trombosi venosa profonda durante la gravidanza per le quali era stata prescritta enoxaparina20 e donne con febbre mediterranea familiare per le quali era stata prescritta la colchicina.,21 Abbiamo confrontato le informazioni relative all’enoxaparina e alla colchicina, rispettivamente, nel database dei farmaci dispensati di Clalit Health Services con il rapporto di ciascuna madre sull’uso del farmaco come appariva nella sua cartella clinica ostetrica ospedaliera.
Analisi statistica
Le analisi statistiche sono state eseguite con l’utilizzo del software SPSS, versione 14 (SPSS)., Le caratteristiche delle madri del gruppo esposto e delle madri del gruppo non esposto sono state confrontate con l’uso del test chi-quadrato o del test esatto di Fisher per le variabili categoriali e del t-test di Student per le variabili continue. La tendenza lineare è stata valutata con l’uso del test chi-quadrato per la linearità e del test Breslow–Day per l’omogeneità nelle analisi dei sottogruppi. Sono stati costruiti modelli di regressione logistica multivariata per identificare fattori di rischio indipendenti associati a esiti avversi per il feto., È stato costruito un modello di regressione logistica multivariata categoriale per determinare se una maggiore esposizione fosse associata ad un aumentato rischio di malformazioni congenite maggiori. Sono stati calcolati i rapporti dispari e i loro intervalli di confidenza del 95%.