5.1 Proprietà farmacodinamiche
Meccanismo d’azione.
La Finasteride è un inibitore competitivo e specifico della 5α-reduttasi di tipo II con la quale forma lentamente un complesso enzimatico stabile. Il fatturato di questo complesso è estremamente lento (t1 / 2 ~ 30 giorni). Finasteride non ha affinità per il recettore degli androgeni e non ha effetti androgeni, antiandrogeni, estrogenici, antiestrogenici o progestinici., L’inibizione di questo enzima blocca la conversione periferica del testosterone nel diidrotestosterone androgeno (DHT), con conseguente diminuzione significativa delle concentrazioni di DHT nel siero e nel tessuto. Finasteride produce una rapida riduzione della concentrazione di DHT nel siero, raggiungendo una significativa soppressione entro 24 ore dalla somministrazione.
I follicoli piliferi contengono 5α-reduttasi di tipo II. Negli uomini con perdita di capelli maschile, il cuoio capelluto calvo contiene follicoli piliferi miniaturizzati e maggiori quantità di DHT. La somministrazione di finasteride diminuisce le concentrazioni di DHT del cuoio capelluto e del siero in questi uomini., Inoltre, gli uomini con una carenza genetica di tipo II 5α-reduttasi non soffrono di perdita di capelli maschile. Questi dati e i risultati degli studi clinici confermano che la finasteride inibisce il processo responsabile della miniaturizzazione dei follicoli piliferi del cuoio capelluto, portando all’inversione del processo di calvizie.
Farmacodinamica.
La Finasteride non ha avuto alcun effetto sui livelli circolanti di cortisolo, estradiolo, prolattina, ormone stimolante la tiroide o tiroxina, né ha influenzato il profilo lipidico plasmatico (ad es., colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità, lipoproteine ad alta densità e trigliceridi) o densità minerale ossea. Negli studi con finasteride, non sono stati rilevati cambiamenti clinicamente significativi nell’ormone luteinizzante (LH) e nell’ormone follicolo-stimolante (FSH). I livelli stimolati dell’ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH) di LH o di FSH non sono stati alterati, indicando che il controllo regolatorio dell’ipotalamo-ipofisi-testicularaxis non è stato influenzato. Non vi è stato alcun effetto sui parametri seminali negli uomini trattati con finasteride 1 mg / die per 48 settimane.,
Finasteride sembrava inibire sia il metabolismo degli steroidi C19 e C21 e quindi sembrava avere un effetto inibitorio sia sul tipo epatico e periferico II 5α-reduttasi attività. Il siero DHT metaboliti androstenediol glucuronide e androsterone glucuronide werealso significativamente ridotto. Questo modello metabolico è simile a quello osservato in individui con una carenza genetica di tipo II 5α-reduttasi che hanno marcatamente diminuito i livelli di DHT e che non soffrono di perdita di capelli modello maschile.
Studi clinici.,
L’efficacia della finasteride è stata dimostrata negli uomini (88% caucasici) con alopecia androgenetica da lieve a moderata (perdita di capelli maschile) tra i 18 e i 41 anni di età. Ci sono stati tre studi in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo della durata di 12 mesi. I due endpoint primari erano il conteggio dei capelli e l’autovalutazione del paziente; i due endpoint secondari erano la valutazione dello sperimentatore e le valutazioni delle fotografie. I tre studi sono stati condotti su 1.879 uomini con perdita di capelli da lieve a moderata, ma non completa., Due degli studi hanno arruolato uomini con perdita di capelli dei vertici prevalentemente da lieve a moderata (n = 1.553). Il terzo arruolato uomini con lieve a moderata perdita di capelli nella zona midscalp anteriore con o senza calvizie vertice (n = 326).
Due studi sulla calvizie dei vertici.
Degli uomini che hanno completato i primi 12 mesi dei due studi sulla calvizie dei vertici, 1.215 hanno scelto di continuare in doppio cieco, controllato con placebo, studi di estensione di 12 mesi., C’erano 547 uomini che ricevevano finasteride sia per lo studio iniziale che per i primi periodi di estensione (fino a 2 anni di trattamento) e 60 uomini che ricevevano placebo per gli stessi periodi. Gli studi di estensione sono stati proseguiti per altri 3 anni, con 323 uomini trattati con finasteride e 23 con placebo che sono entrati nel quinto anno dello studio.
Al fine di valutare l’effetto della sospensione della terapia, ci sono stati 65 uomini che hanno ricevuto finasteride per i primi 12 mesi seguiti da placebo nel primo periodo di estensione di 12 mesi., Alcuni di questi uomini hanno continuato negli studi supplementari di estensione e sono stati commutati di nuovo al trattamento con finasteride, con 32 uomini che entrano nel quinto anno dello studio. Infine, ci sono stati 543 uomini che hanno ricevuto placebo per i primi 12 mesi seguiti da finasteride nel primo periodo di estensione di 12 mesi. Alcuni di questi uomini hanno continuato negli studi supplementari di estensione che ricevono finasteride, con 290 uomini che entrano nel quinto anno dello studio (vedi figura 1).
La conta dei capelli è stata valutata mediante ingrandimenti fotografici di un’area rappresentativa della perdita attiva dei capelli., In questi due studi su uomini con calvizie al vertice, sono stati dimostrati aumenti significativi della conta dei capelli a 6 e 12 mesi negli uomini trattati con finasteride, mentre è stata dimostrata una significativa perdita di capelli rispetto al basale in quelli trattati con placebo. A 12 mesi c’era una differenza di capelli 107 dal placebo (p< 0,001, finasteride vs placebo ) all’interno di un cerchio di diametro di 1 pollice (5,1 cm2).
La conta dei capelli è stata mantenuta in quegli uomini che assumevano finasteride per un massimo di 2 anni con conseguente differenza di capelli 138 tra i gruppi di trattamento (p< 0.,001, finasteride vs placebo) all’interno della stessa area. Negli uomini trattati con finasteride, il massimo miglioramento della conta dei capelli rispetto al basale è stato raggiunto durante i primi due anni e la conta dei capelli è stata mantenuta al di sopra del basale durante i 5 anni degli studi. Anche la differenza tra i gruppi di trattamento ha continuato ad aumentare durante gli studi, risultando in una differenza di capelli 277 (p < 0,001, finasteride vs placebo ) a 5 anni., Pertanto, rispetto al basale, la perdita di capelli non è progredita ulteriormente nella maggior parte degli uomini trattati con finasteride; al contrario, la perdita di capelli è peggiorata progressivamente in tutti gli uomini nel gruppo placebo (vedere Figura 1).
I pazienti che sono passati dal placebo alla finasteride (n = 426 uomini valutabili) hanno avuto una diminuzione della conta dei capelli alla fine del periodo iniziale di placebo di 12 mesi, seguito da un aumento della conta dei capelli dopo 1 anno di trattamento con finasteride., Questo aumento della conta dei capelli è stato inferiore (56 peli al di sopra del basale originale) rispetto all’aumento (91 peli al di sopra del basale originale) osservato dopo 1 anno di trattamento negli uomini inizialmente randomizzati a finasteride. Sebbene l’aumento della conta dei capelli, rispetto a quando è stata iniziata la terapia, fosse paragonabile tra questi due gruppi, una conta assoluta dei capelli più alta è stata raggiunta nei pazienti che erano stati avviati al trattamento con finasteride nello studio iniziale. Questo vantaggio è stato mantenuto durante i 5 anni degli studi., Un cambiamento di trattamento da finasteride a placebo (n = 48 uomini valutabili) alla fine dei primi 12 mesi ha portato all’inversione dell’aumento della conta dei capelli 12 mesi dopo, a 24 mesi (vedere Figura 1).
A 12 mesi, il 58% degli uomini nel gruppo placebo ha avuto un’ulteriore perdita di capelli (definita come qualsiasi diminuzione della conta dei capelli rispetto al basale) rispetto al 14% degli uomini trattati con finasteride. Negli uomini trattati fino a 2 anni, il 72% degli uomini nel gruppo placebo ha dimostrato perdita di capelli, rispetto al 17% degli uomini trattati con finasteride., A 5 anni, il 100% degli uomini nel gruppo placebo ha dimostrato la perdita di capelli, rispetto al solo 35% degli uomini trattati con finasteride.
L’autovalutazione del paziente è stata ottenuta ad ogni visita clinica da un questionario auto somministrato, che includeva domande sulla loro percezione della crescita dei capelli, della perdita dei capelli e dell’aspetto. Questa autovalutazione ha dimostrato un aumento della quantità di capelli, una diminuzione della perdita di capelli e un miglioramento dell’aspetto negli uomini trattati con finasteride. Il miglioramento complessivo rispetto al placebo è stato osservato già a 3 mesi (p < 0.,05), con un miglioramento continuo in 5 anni.
La valutazione dello sperimentatore si basava su una scala di 7 punti che valutava aumenti o diminuzioni dei capelli del cuoio capelluto ad ogni visita del paziente. Questa valutazione ha mostrato aumenti significativamente maggiori nella crescita dei capelli negli uomini trattati con finasteride rispetto al placebo già a partire da 3 mesi (p < 0,001). A 12 mesi, i ricercatori hanno valutato il 65% degli uomini trattati con finasteride come un aumento della crescita dei capelli rispetto al 37% nel gruppo placebo., A 2 anni, i ricercatori hanno valutato l ‘ 80% degli uomini trattati con finasteride come un aumento della crescita dei capelli rispetto al 47% degli uomini trattati con placebo. A 5 anni, i ricercatori hanno valutato il 77% degli uomini trattati con finasteride come avere una maggiore crescita dei capelli, rispetto al 15% degli uomini trattati nel gruppo placebo.
Un pannello indipendente ha valutato le fotografie standardizzate della testa in modo cieco in base agli aumenti o alle diminuzioni dei capelli del cuoio capelluto, utilizzando la stessa scala di 7 punti della valutazione dello sperimentatore., A 12 mesi, il 48% degli uomini trattati con finasteride ha avuto un aumento rispetto al 7% degli uomini trattati con placebo. A 2 anni, un aumento della crescita dei capelli è stato dimostrato nel 66% degli uomini trattati con finasteride rispetto al 7% degli uomini trattati con placebo. A 5 anni, un aumento della crescita dei capelli è stato dimostrato nel 48% degli uomini trattati con finasteride rispetto al 6% degli uomini trattati con placebo. Sulla base di questa valutazione, il 10% degli uomini trattati con finasteride per 5 anni è stato valutato come avendo perso i capelli, rispetto al 75% degli uomini nel gruppo placebo., Questi risultati dimostrano che il 90% degli uomini trattati con finasteride non ha avuto un’ulteriore progressione visibile della perdita di capelli, rispetto al 25% degli uomini trattati con placebo, sulla base di valutazioni di nessun cambiamento o aumento della crescita dei capelli.
In uno dei due studi sulla calvizie dei vertici, i pazienti sono stati interrogati sulla crescita dei peli corporei non scalp. Finasteride non sembra influenzare i peli del corpo non scalp.
Studio sulla caduta dei capelli nella zona anteriore del cuoio capelluto.,
Uno studio della durata di 12 mesi, progettato per valutare l’efficacia di finasteride negli uomini con perdita di capelli nell’area anteriore del cuoio capelluto, ha anche dimostrato aumenti significativi della conta dei capelli rispetto al placebo. L’aumento della conta dei capelli è stato accompagnato da miglioramenti nell’autovalutazione del paziente, nella valutazione dello sperimentatore e nelle valutazioni basate su fotografie standardizzate. I conteggi dei capelli sono stati ottenuti nell’area anteriore del cuoio capelluto e non includevano l’area di recessione bitemporale o l’attaccatura dei capelli anteriore.
Studio del fototrichogramma.,
Uno studio controllato con placebo di 48 settimane progettato per valutare l’effetto della finasteride sulle fasi del ciclo di crescita dei capelli (fase di crescita e fase di riposo ) nella calvizie dei vertici ha arruolato 212 uomini con alopecia androgenetica. Al basale e a 48 settimane, la conta totale dei capelli, telogen e anagen è stata ottenuta in un’area target del cuoio capelluto di 1 cm2. Il trattamento con finasteride ha portato a miglioramenti nella conta dei capelli anagen, mentre gli uomini nel gruppo placebo hanno perso i capelli anagen. A 48 settimane, gli uomini trattati con finasteride hanno mostrato aumenti netti nella conta totale e anagen dei capelli di 17 capelli (p < 0.,001) e 27 capelli (p < 0,001), rispettivamente, rispetto al placebo. Questo aumento della conta dei capelli anagen, rispetto alla conta totale dei capelli, ha portato ad un netto miglioramento del rapporto anagen-telogen del 47% (p < 0,001) a 48 settimane per gli uomini trattati con finasteride, rispetto al placebo.
Riassunto degli studi clinici.
Studi clinici sono stati condotti in uomini di età compresa tra 18 e 41 anni con grado da lieve a moderato di alopecia androgenetica., Il miglioramento clinico è stato osservato già a 3 mesi nei pazienti trattati con finasteride e ha portato ad un aumento netto della conta dei capelli del cuoio capelluto e della ricrescita dei capelli. Negli studi clinici fino a 5 anni, il trattamento con finasteride ha impedito l’ulteriore progressione della perdita di capelli osservata nel gruppo placebo. In generale, la differenza tra i gruppi di trattamento ha continuato ad aumentare durante i 5 anni degli studi. Non ci sono stati studi che confrontano finasteride con altri farmaci per l’alopecia androgenetica.
Analisi etnica dei dati clinici.,
In un’analisi combinata dei due studi sulla calvizie dei vertici, i cambiamenti medi del conteggio dei capelli dal basale sono stati 91 vs -19 capelli (finasteride vs placebo) tra i caucasici (n = 1.185), 49 vs -27 capelli tra i neri nordamericani (n = 84), 53 vs -38 capelli tra gli asiatici (n = 17), 67 vs 5 capelli tra gli ispanici nordamericani (n = 45) e 67 vs -15 capelli tra gli altri gruppi etnici (n = 20). L’autovalutazione del paziente ha mostrato un miglioramento tra i gruppi razziali con il trattamento con finasteride, ad eccezione della soddisfazione dell’attaccatura frontale e del vertice negli uomini neri nordamericani, che sono stati soddisfatti nel complesso.,
Un questionario sulla funzione sessuale è stato auto somministrato dai pazienti che hanno partecipato ai due test sulla calvizie dei vertici per rilevare cambiamenti più sottili nella funzione sessuale. Al mese 12, sono state riscontrate differenze statisticamente significative a favore del placebo in 3 domini su 4 (interesse sessuale, erezioni e percezione dei problemi sessuali). Tuttavia, nessuna differenza significativa è stata vista nella domanda sulla soddisfazione generale con la vita sessuale.
Studi nelle donne.,
La mancanza di efficacia è stata dimostrata in donne in postmenopausa con alopecia androgenetica che sono state trattate con finasteride in uno studio controllato con placebo della durata di 12 mesi (n = 137). Queste donne non hanno mostrato miglioramenti nella conta dei capelli, nell’autovalutazione dei pazienti, nella valutazione dello sperimentatore o nelle valutazioni basate su fotografie standardizzate, rispetto al gruppo placebo (vedere Paragrafo 4.1 Indicazioni terapeutiche).