Madame Lelica

Panoramica dei derivati mesodermici (Fig. 1)

Il mesoderma si forma inizialmente nella striscia primitiva durante la gastrulazione e successivamente continua a svilupparsi nel bocciolo della coda. In primo luogo, il cordamesoderma forma una notocorda che si espande sotto il tubo neurale, come osservato negli embrioni umani7., Il mesoderma si trova lungo la notocorda e si divide in mesoderma parassiale, mesoderma intermedio e mesoderma della piastra laterale8. I sottotipi mesodermici sono specificati lungo l’asse mediolaterale a seconda delle attività di BMPs9. Uno studio con embrioni di pulcino ha dimostrato che la zucca, un inibitore del BMP espresso prima nella notocorda e poi nel mesoderma somatico, crea il gradiente BMP che specifica i sottotipi mesodermici10. Un altro studio con embrioni di topo ha dimostrato che la notocorda dà origine al nucleo polposo, che in seguito forma dischi vertebrali11.,

Lo sviluppo del mesoderma parassiale è composto da diverse fasi: specifica del mesoderma presomitico, somitogenesi e specifica del somito12. I somiti maturi contengono due popolazioni principali: lo sclerotomo e il dermomiotomo. Lo sclerotomo dà origine alle vertebre e alle costole associate, ai tendini e ad altri tessuti, come le cellule vascolari dell’aorta dorsale, i vasi sanguigni intervertebrali e le meningi12, 13. Il dermomiotomo produce due componenti: il miotomo e il dermatoma., Il miotomo dà origine alla muscolatura della schiena, della gabbia toracica, della parete ventrale del corpo e degli arti. Il dermatoma dà origine al derma della schiena, sebbene il termine dermomiotomo sia talvolta usato per descrivere questa regione perché uno studio recente ha dimostrato che questa regione centrale del dermomiotomo ha dato origine anche a muscoli negli embrioni di pollo14.

Il mesoderma della piastra laterale forma il mesoderma splancnico, il mesoderma somatico e le membrane extraembrioniche, come evidenziato da uno studio sugli embrioni di pollo15., Il mesoderma splancnico dà origine a componenti del sistema circolatorio, come il cuore, i vasi sanguigni e le cellule del sangue, mentre il mesoderma somatico forma lo scheletro pelvico e i componenti mesodermici degli arti, ad eccezione dei muscoli, che derivano dal dermomiotome14,16. Il mesoderma intermedio forma il sistema urogenitale, compresi i reni e le gonadi8.,

Specifica del mesoderma presomitico

Il mesoderma parassiale iniziale è indicato come mesoderma presomitico e consiste di striature bilaterali di cellule mesenchimali adiacenti alla notocorde17. Il mesoderma presomitico deriva dalla striscia primitiva o progenitori neuromesodermici nella gemma della coda,come mostrato in studi con embrioni di topo e uccello18, 19. In questi passaggi, la zucca prodotta dalla notocorda protegge il mesoderma parassiale dalla lateralizzazione da parte del BMPS prodotto dal mesoderma intermedio e dal mesoderma laterale della piastra9, 10., Questo gradiente è cruciale per la determinazione del destino delle cellule mesoderme9, 10. Quando le cellule che esprimono la noggina sono state impiantate nella regione della piastra laterale presuntiva, i tessuti somitici si sono formati nel territorio della piastra laterale originale degli embrioni di pollo10. Ciò dimostra che il mesoderma parassiale e il mesoderma della piastra laterale condividono precursori comuni nella striscia primitiva e che il destino delle cellule è plastico, a seconda dei gradienti dell’attività del BMP.

La segnalazione Wnt è un altro percorso cruciale in questi processi., Wnt3a è ampiamente espresso nella striscia primitiva e nella gemma della coda, come rivelato in uno studio di mice18. La perdita di funzione di Wnt3a o Ctnnb1, che è un gene che codifica β-catenina, ha portato ad una perdita di progenitori mesodermi parassiali e loro derivati, il mesoderma presomitico e somiti negli embrioni di muro18. I regolatori trascrizionali chiave nella specifica del mesoderma presomitico, tra cui Brachyury (T), Tbx6 e Mesogenin1 (Msgn1), sono noti per essere fattori a valle del segnale Wnt 20.,

T, il fattore di trascrizione T-box21, è espresso nella striscia primitiva, nella gemma della coda, nel mesoderma precoce e nell’ectoderma primitivo accanto alla striscia primitiva, alla placca notocordale e alla notocordia, come dimostrato da studi sugli embrioni di muro22. Le analisi genetiche classiche con topi mutanti spontanei hanno rivelato che T è essenziale per la formazione del mesodermo22,23. La perdita della funzione di T ha causato un disturbo della formazione di striature primitive e un’insufficiente formazione di mesodermi negli embrioni di muro23.,

Tbx6, il fattore di trascrizione T-box, è espresso inizialmente nella striscia primitiva e successivamente nel germoglio della coda e nel mesodermite presomitico24. Studi con embrioni di topo dimostrano che l’espressione di Tbx6 nel mesoderma parassiale è limitata al mesoderma presomitico ed è rapidamente ridotta come forme somite24. Pertanto, l’espressione di Tbx6 si sovrappone a quella di T nella striscia primitiva e nella gemma della coda, sebbene T sia espressa in un punto precedente nella striscia primitiva24. La perdita di funzione di Tbx6 nei topi ha portato alla conversione del mesoderma presomitico presuntivo in tessuti neurali25., Nei topi Tbx6-knockout, Sox2, un membro della scatola di gruppo ad alta mobilità correlata a Sry contenente geni, è stato espresso ectopicamente in una regione mesoderma presomitico presuntivo; Sox2 non è stato espresso in quella regione in mice25 wild-type. Dato che Sox2 è noto per essere un fattore critico per lo sviluppo neuroectodermico, ciò indica che Tbx6 promuove la specifica del mesoderma presomitico reprimendo l’espressione Sox2 e i fates25 neurali.

Msgn1, il fattore di trascrizione di base dell’elica-loop-elica (bHLH), è espresso nel mesoderma parassiale dalla gastrulazione fino alla formazione del somito26., La sovraespressione di Msgn1 nei topi ha espanso le regioni che esprimono Tbx6 attraverso il tronco, con conseguente espansione della regione mesoderma presomitico nell’anteriore27. La perdita della funzione di Msgn1 ha ridotto l’espressione di Tbx6 nel mesoderm presomitic27 e ha causato un fallimento completo della formazione di somite e della segmentazione del tronco e della coda del corpo in mice26. Questi risultati indicano che Msgn1 è un altro determinante della specifica presomitica del destino del mesoderma.,

Specificazione dei progenitori neuromesodermici

Nella regione posteriore dell’embrione, il mesoderma parassiale è derivato da una popolazione cellulare chiamata progenitori neuromesodermici, che hanno il bipotenziale per differenziarsi in entrambi i tipi di cellule mesodermiche ed ectodermiche, come dimostrato in uno studio sul muro28. Il destino cellulare è determinato da diversi morfogeni espressi lungo l’asse anteriore–posteriore., Studi istologici con embrioni di topo hanno dimostrato che Fgf8 e Wnt3a sono altamente espressi nel germoglio della coda dei vertebrati, mentre il gradiente dell’acido retinoico (RA) è prodotto dal somite e dal piatto neurale 29. Fgf8 e Wnt3a sono stati trovati per upregulate sia Msgn1 e Tbx6,con conseguente promozione della specifica mesoderma presomitico sopprimendo l’espressione Sox2 e la specifica del destino delle cellule neurali negli embrioni di muro25, 30.,

Loss of function analysis with aldeide deidrogenasi 1 family member A2 (Raldh2), che funziona come catalizzatore della sintesi RA, ha rivelato che gli embrioni di topo Raldh2−/− hanno mostrato una maggiore espressione di Fgf8 nella parte anteriore dell’embrio29. I topi carenti hanno anche mostrato una ridotta formazione di somiti con una diminuzione della progenie neuroectodermica Sox2-positiva e Sox1-positiva e un aumento della progenie mesodermica presomitica Tbx6-positiva29. Il fenotipo di ridotta formazione di somite nei topi Raldh2−/− è stato salvato dal trattamento, con un antagonista del recettore FGF29., Questi risultati indicano che RA reprime direttamente l’espressione di Fgf8 e Tbx6, con conseguente specifica del destino delle cellule ai tipi di cellule neurali con upregulation di Sox2. Suggeriscono inoltre che l’equilibrio delle attività di segnalazione tra questi morfogeni opposti è un determinante chiave dei grassi cellulari neurali e mesodermici29,30.

Somitogenesi

Il somite è derivato dal mesoderma presomitico anteriore attraverso una serie di eventi morfogenetici dinamici che coinvolgono la segnalazione ciclica., La periodicità della formazione di somitomeri è prodotta dall’orologio di segmentazione che opera nel mesoderma presomitico. Uno studio condotto su embrioni di topo ha dimostrato che questo prepagamento segmentale è definito sul “fronte della determinazione”, che crea futuri confini somitici31. Questo processo procede secondo un” modello di orologio e fronte d’onda”: un orologio determina l’ora e un fronte d’onda determina il luogo per la segmentazione32. La transizione mesenchimale-epiteliale (MET) è un altro processo essenziale per la somitogenesi, in quanto è coinvolta nella formazione del somito epiteliale33., Studi con embrioni di topo dimostrano che durante questi processi, Msgn1 è downregulated, ma diversi altri marcatori, tra cui Mesp2, Paraxis, Pax3, Foxc1/2, e Meox1/2,sono upregulated9,34,35, 36.

Segmentation clock

I principali percorsi di segnalazione nell’orologio di segmentazione sono i percorsi Notch, Wnt/b–catenin e FGF, che si integrano per formare una rete molecolare e generare un’onda viaggiante di espressione genica lungo l’asse embrionale., L’analisi globale dell’espressione genica nei topi ha rivelato che i geni ciclici correlati a Notch e FGF oscillavano principalmente nella fase opposta dei geni ciclici Wnt, suggerendo la diafonia tra questi percorsi di segnalazione37,38. Nei topi, l’orologio in ciascuna regione del mesoderma presomitico è ben compreso come un meccanismo di feedback negativo centrato sulle attività del fattore di trascrizione Hes739,40. Hes7 è inizialmente attivato dalla segnalazione FGF, quindi è controllato dall’attività notch40. Hes7 sopprime la propria trascrizione per generare un modello oscillante di espressione39., Notch signaling attiva mesodermal posterior 2 (Mesp2), un fattore di trascrizione bHLH, che sopprime la via di Notch tramite lunatic fringe (L-fng) 41. Pertanto, l’attività di notch oscilla nel mesoderma presomitico come un”oscillatore di clock Notch ” 42. La segnalazione di FGF inoltre oscilla via la fosforilazione della chinasi segnale-regolata extracellulare, una molecola a valle di segnalazione di FGF, che inoltre è stata dimostrata in mice43.

Fronte di determinazione e segmentazione

Mesp2 è un regolatore principale dell’inizio della segmentazione35., Mesp2 è espresso nella fase iniziale della segmentazione nel mesodermite presomitico35 e la sua espressione è limitata al compartimento rostrale dagli oscillatori della tacca e delle vie FGF, come evidenziato da uno studio sugli embrioni di muro43. L’espressione Mesp2 è attivata dalla via della tacca nella parte anteriore del somito presuntivo44, mentre è soppressa dalla segnalazione FGF nella parte posteriore,con conseguente formazione di bordi anteriore e posteriore35, 45. Questo modello è supportato da diverse linee di prova., Innanzitutto, l’espressione Mesp2 è stata fortemente soppressa negli embrioni di topo mutanti Notch, come gli embrioni Dll1-null e RBP-jk-null40. In secondo luogo, il dominio che esprime Mesp2 è stato spostato nel mesoderma presomitico posteriore in assenza di segnalazione FGF negli embrioni di muro43.

Come descritto in precedenza, Mesp2 svolge un ruolo cruciale nella formazione del bordo dei segmenti somiti e nello stabilire il modello rostrocaudale di ciascun somite35,42. Gli embrioni di topo Mesp2-null hanno dimostrato di avere un somite non segmentato con derivati somiti completamente caudalizzati35., L’attività della tacca è richiesta per la caudalizzazione del somite, poiché la sua assenza nel compartimento caudale ha provocato un fenotipo rostralizzato in mice46. Per quanto riguarda il meccanismo di somite patterning mediato da Mesp2, uno studio su embrioni di topo ha dimostrato che Mesp2 sopprime l’attività di Notch nel compartimento rostrale destabilizzando 1 simile a Mastermind, uno dei componenti principali del complesso di dominio intercellulare di Notch nucleare47. Ciò porta alla formazione rostrocaudale tramite attività di Notch differentiale47.,

Uno studio con embrioni di topo ha dimostrato che Mesp2 attiva il suo bersaglio Ripply2, che sopprime l’espressione di Mesp2 attraverso l’inibizione di Tbx6 in un ciclo di feedback negativo, portando alla formazione del prossimo bordo segmentario48. Un’altra ricerca nei topi ha dimostrato che Mesp2 upregulates anche Eph nella porzione anteriore di somitomeri, che è seguita dalla upregulation di efrin nella metà posteriore opposta del somitomere49 più anteriore., Quindi, la separazione del somite dall’estremità anteriore del mesoderma presomitico avviene al confine tra le cellule che esprimono ephrin ed eph49. Questo schema viene ripetuto sequenzialmente nel processo di somitogenesi42.

La transizione mesenchimale–epiteliale

MET è necessaria per formare lo strato epiteliale del somite durante la somitogenesi, poiché il mesoderma presomitico è composto da sole cellule mesenchimali., Uno studio con embrioni di topo ha dimostrato che senza MET, né il somite epiteliale né il dermomiotomo possono formarsi correttamente; l’assenza di MET porta ad anomalie dello scheletro assiale, come numerosi difetti di modellatura della muscolatura nello scheletro assiale, negli arti e nella parete del corpo33. Durante MET nei futuri confini somatici, lo strato epiteliale esterno assume polarità apicale-basale ed esprime N-caderina, β-catenina e F-actina nelle giunzioni aderenti apicali50., Questo processo è intimamente regolato in modo spaziale e temporale lungo l’asse anteriore–posteriore, come evidenziato da uno studio su birds50.

Paraxis, un fattore di trascrizione bHLH, è espresso nel mesoderma presomitico e nei somiti. La parassi è indispensabile per l’epitelizzazione nel processo di sviluppo di alcuni33. I topi Paraxis-null non avevano somiti epiteliali, sebbene i somiti fossero segmentati in unità mesenchimali sciolte di circa la dimensione e la periodicità corrette come somiti nel mesodermite parassiale33., I mutanti mostravano anche anomalie scheletriche, come l’agenesia caudale33. Questi fatti suggeriscono che la parassi è necessaria per la formazione del somite epiteliale ma non per la segmentazione del mesoderma parassiale.

Il somitico INCONTRATO nel mesoderma parassiale del topo e del pulcino dipende dalla segnalazione Wnt dalla superficie sovrastante ectoderm51,52. Sebbene la segmentazione del mesoderma parassiale sia stata mantenuta anche con la rimozione dell’ectoderma superficiale, il MET somitico non si è verificato in mice52. La perdita di segnalazione Wnt ha causato la perdita di espressione parassiale e somitico INCONTRATO in mice52., Inoltre, l’espressione Wnt6 nell’ectoderma superficiale ha indotto il somitico MET e l’espressione ectopica Wnt6 ha sostituito una mancanza di ectoderma superficiale e processi dipendenti dalla β-catenina negli embrioni di pollo53. Inoltre, l’espressione forzata di paraxis ha salvato l’epitelizzazione del somite in assenza di segnalazione Wnt negli embrioni di pollo54. D’altra parte, gli embrioni di paraxis – / – mouse hanno mostrato una diminuzione dell’espressione dei geni a valle nelle vie di segnalazione Wnt e Notch, nonché una diminuzione dell’espressione di Meox1 / 2 e Pax1, che sono necessari per una corretta formazione e specificazione del somite, respectively55., Questi fatti suggeriscono che la paraxis partecipa all’epitelizzazione mediata dalla segnalazione Wnt in PSM55.

Un precedente rapporto ha dimostrato che Meox1 e Meox2 sono coespressi nei somiti epiteliali, nello sclerotomo e nelle gemme degli arti, mentre il dermomiotomo esprime solo Meox156. I topi mutanti Meox1-null presentavano difetti nello sviluppo scheletrico assiale ma non nello sviluppo muscolare57, mentre i topi mutanti Meox2-null mostravano una mancanza di muscoli degli arti, nonché una massa muscolare generalmente ridotta, ma nessuna anomalia nello scheletro assiale56., Questi risultati suggeriscono che Meox1 sostituisce Meox2 nello sclerotomo, ma non il miotomo e che Meox2 compensa la mancanza di Meox1 nel miotomo, ma non lo sclerotomo.

Foxc1 e Foxc2, membri dei fattori di trascrizione dell’elica alata, sono espressi in molti tessuti che formano i somiti, il mesoderma della testa e le cellule endoteliali e mesenchimali del cuore e dei vasi sanguigni in via di sviluppo, come mostrato negli embrioni di muro36. Gli embrioni di topo privi sia di Foxc1 che di Foxc2 non presentavano somite epiteliale o segmentazione morfologica del mesoderma parassiale36., La parassi non era rilevabile nel mesoderma presomitico e nella regione della somite nel mutante, suggerendo che Foxc1 e Foxc2 sono a monte della parassi durante i processi di formazione della somite36. Un altro rapporto ha mostrato che il mesoderma parassiale nei topi mutanti Foxc1/2 è stato rispettato nel mesoderma intermedio, che esprime Pax2; Pax2 è un importante fattore di trascrizione nel mesoderma intermedio58. Tuttavia, non è stato rilevato alcun cambiamento significativo nell’espressione di Bmp4 o Noggin, che può regolare i grassi mesodermici58., Inoltre, l’errata espressione di Foxc1 o Foxc2 nel mesoderma intermedio presuntivo degli embrioni di topo ha portato alla conversione dei destini cellulari dal mesoderma intermedio a parassiale e somite, ma non al mesoderma della piastra laterale58. Questi risultati suggeriscono la plasticità dei destini cellulari tra il mesoderma intermedio e il mesoderma parassiale, con Foxc1 e Foxc2 che contribuiscono alla segmentazione del somite nel mesoderma parassiale. Presi insieme, questi risultati mostrano che Foxc1 e Foxc2 sono essenziali per la differenziazione del mesoderma parassiale e la determinazione del destino.,

Specificazione del somite

Lo sclerotoma è derivato da una parte ventromediale del somite ed è formato dalla transizione epiteliale–mesenchimale, mentre il dermomiotoma è derivato dalla parte dorsolaterale epiteliale del somite59. Lo sclerotomo è un tessuto mesenchimale in cui i regolatori chiave, tra cui Pax1, Pax9, Nkx3.2 (Bapx1) e Sox9, sono specificamente espressi60. D’altra parte, Pax3 e Myf5 sono fattori a monte di MyoD che sono coinvolti nello sviluppo muscolare, come evidenziato da studi sugli embrioni di muro61., Pax3 è inizialmente espresso nel somite formante, ma la sua espressione è downregulated durante la specificazione nello sclerotomo, mentre rimane espresso nel dermomiotome62.

Sonic hedgehog (Shh) è secreto dalla notochord e dalla piastra del pavimento del tubo neurale63. Studi con embrioni di topo e di uccello dimostrano che Shh funziona come una molecola cruciale nella formazione dello sclerotomo62,63. I topi mutanti Shh mancavano di colonne vertebrali e si formavano solo poche cartilagini costali rudimentali64., Gli embrioni di topo con delezione sia di Gli2 che di Gli3, i fattori a valle di Shh, hanno mostrato un’espressione gravemente ridotta di Pax1 e Pax9; inoltre, l’espressione di Sox9 non era rilevabile in alcuni65. Tuttavia, i topi Shh-null mostravano ancora un’espressione Pax1 transitoria. Questi risultati implicano che Shh è un induttore cruciale per Pax1, Pax9 e Sox9 attraverso Gli2 e Gli365, sebbene altri segnali possano anche essere coinvolti nell’induzione64. Studi su topi e uccelli hanno dimostrato che la zucca è stata espressa nel nodo, nella notocorda e nella somite dorsale e che ha inibito l’attività BMP4 durante la specifica dello sclerotomo63, 66., Shh ha anche gareggiato con la segnalazione Wnt dalla piastra del tetto e dall’ectoderma superficiale, e Wnt ha funzionato in queste posizioni per mantenere lo stato epiteliale somite e indurre il dermomiotomo negli embrioni di pollo62. Collettivamente, questi risultati mostrano che sono necessari alti livelli di attivazione Shh e bassi livelli di segnalazione Wnt e BMP per determinare il destino sclerotomico.

Pax1 e Pax9, fattori di trascrizione della famiglia Pax, sono specificamente espressi nella maggior parte degli sclerotomi. I topi neonati omozigoti Pax1-null hanno mostrato gravi anomalie nello scheletro assiale67., D’altra parte, i topi mutanti omozigoti Pax9 mostravano difetti scheletrici negli arti e nel cranio, ma non mostravano difetti evidenti nello scheletro assiale68. Inoltre, i topi mutanti doppi Pax1 / Pax9 hanno mostrato fenotipi molto più gravi rispetto ai mutanti omozigoti singoli Pax1; I mutanti doppi Pax1/Pax9 mancano completamente di tessuti derivati dalla parte mediale dello sclerotomo, come i corpi vertebrali, i dischi intervertebrali e le parti prossimali delle costole69., Anche la condensazione dello sclerotomo ventromediale attorno alla notocorda è stata prevenuta nei doppi mutanti, con conseguente compromissione della condrogenesi e della formazione vertebrale69. Inoltre, un esperimento di salvataggio sui topi ha dimostrato che Pax1 compensava la funzione Pax9, mentre Pax9 non compensava la funzione Pax169.

Nkx3.2 (Bapx1) è un fattore di trascrizione contenente omeobox espresso nello sclerotomo durante lo sviluppo embrionale precoce del muro70. Un’interruzione mirata dell’Nkx3.,il gene 2 nei topi ha provocato una displasia scheletrica letale con sviluppo anormale della colonna vertebrale e delle ossa craniofacciali70 e un fallimento dello sviluppo della cartilagine con ridotta espressione di Sox9 e collagene di tipo ii69. Inoltre, la condensazione delle cellule sclerotomiche nell’anlagen vertebrale attorno alla notocorda è stata completamente persa durante l’embriogenesi precoce nella mice71 mutante Nkx3.2. Le analisi degli embrioni di topo con una doppia mutazione di Pax1 / Pax9 hanno rivelato che l’espressione di Nkx3.2 nello sclerotomo richiedeva la presenza sia di Pax1 che di Pax9 in modo dose-dipendente72. Nello stesso studio, Nkx3.,2 è stato trovato per essere indotto dalla sovraespressione di Pax1 anche senza Shh. Inoltre, Pax1 e Pax9 hanno transattivato il promotore Nkx3. 2 attraverso l’interazione diretta con il DNA, indicando che Nkx3.2 è un bersaglio diretto di Pax1 e Pax972. Questi risultati suggeriscono che Nkx3. 2 funzioni a valle di Pax1 e Pax9 e svolge un ruolo cruciale nella condrogenesi e nello sviluppo vertebrale71.

Meox1 e Meox2 sono essenziali per la formazione di somite, come descritto sopra, e contribuiscono allo sviluppo di somite., I topi mutanti doppi Meox1/2 mancavano dell’espressione di Pax1 nel mesoderma parassiale e mostravano un’attenuazione dell’espressione di Pax3 e Pax7, con conseguente fallimento della differenziazione del dermomiotomo34. Queste carenze hanno portato ad anomalie nello scheletro assiale, come la mancanza di colonne vertebrali normali34, così come i principali difetti nello sviluppo della muscolatura scheletrica derivata da somite34. Inoltre, l’espressione di Nkx3.2 nei topi con mutazioni sia in Meox1 che in Meox2 è stata molto più grave di quanto non fosse nei topi con una singola mutazione Meox134., Questi risultati suggeriscono che Meox1 e Meox2 si coordinano e si compensano a vicenda durante lo sviluppo di sclerotomi e dermomiotomi.

Sottoinsiemi dello sclerotoma

A causa della sua posizione, lo sclerotoma è in contatto con varie popolazioni cellulari che producono diverse molecole di segnalazione, con conseguente creazione di varie sottopopolazioni lungo l’asse ventrale–dorsale, mediale–laterale e anteriore–posteriore12. Queste conclusioni sono state tratte principalmente da studi sugli uccelli.,

La parte centrale dello sclerotomo forma il nucleo mesenchimale del somite epiteliale, che contribuisce principalmente alla formazione di dischi intervertebrali e articolazioni della colonna vertebrale73. Così, Cristo chiamò questo sottodominio sclerotomico “arthrotome” 12. La parte dorsale dello sclerotomo si trova vicino al miotomo. I ligandi di FGF, quale Fgf8, sono secernuti dal miotomo ed inducono l’espressione di scleraxis74. Queste attività di segnalazione danno origine alla popolazione del sindetoma, che è un precursore dei tendini e dei legamenti74 vertebrali., Nelle parti dorsomediale e laterale dello sclerotomo, l’espressione di Pax1 è downregulated da BMP4 dal tubo neurale dorsale, dal mesoderma intermedio e dal mesoderma della piastra laterale,portando allo sviluppo indipendente dai segnali notocordali75, 76. La parte dorsomediale dello sclerotomo forma la colonna vertebrale e l’arco, mentre la parte laterale dello sclerotomo forma le costole distale75. Questo dipende da Bmp4 secreto dal tubo neurale dorsale e mesoderm75 piastra laterale. Inoltre, queste due parti sono prive di espressione pax175., Lo sclerotomo mediale situato adiacente alla superficie laterale del tubo neurale è stato identificato, come una popolazione che dà origine ai vasi sanguigni e alle meningi del midollo spinale77. In risposta alle molecole di segnalazione secrete dalla notocorda, lo sclerotomo ventromediale esprime fortemente Pax1 e migra medialmente verso la notocorda. Queste cellule formano il tubo perinotocordale, che dà origine ai corpi vertebrali e ai dischi intervertebrali78. Infine, lo sclerotomo ventrale–posteriore con potenziale precursore endoteliale è stato recentemente nominato endotome13, 79., Questa parte dello sclerotomo migra e si differenzia in cellule vascolari dell’aorta dorsale e vasi sanguigni intervertebrali, come mostrato in studi con polli79,80.