Per consentire il trattamento di batteri con resistenze, ad esempio, β-lattamici, è necessaria una varietà di farmaci antibiotici con diverse strutture e modalità di azione.
Cinque modalità di azione
Abbiamo visto che le penicilline inibiscono la sintesi della parete cellulare batterica e questo è il meccanismo d’azione più comune degli antibiotici. Ma sono stati sviluppati altri antibiotici che inibiscono la sintesi proteica nei batteri., Ad esempio, i macrolidi (che contengono un grande anello di lattone), come l’eritromicina, fermano la formazione di legami peptidici tra gli amminoacidi, che impedisce la sintesi proteica. Poiché i ribosomi (una struttura cellulare che produce proteine) presenti nelle nostre cellule hanno strutture diverse da quelle presenti nelle cellule batteriche, possono essere sviluppati farmaci antibatterici selettivi che agiscono solo sui ribosomi batterici. È stato dimostrato che diverse classi di antibiotici interrompono la sintesi proteica con modalità di azione leggermente diverse., Ad esempio, le tetracicline (il nome riflette la struttura chimica, che ha quattro anelli collegati), inibiscono anche la sintesi proteica, ma lo fanno in un modo leggermente diverso dall’eritromicina, legandosi a un sito diverso sul ribosoma batterico.
Altri antibiotici mirano alla sintesi dell’acido nucleico nei batteri. Gli acidi nucleici sono i “mattoni” del DNA e dell’RNA. C’è una differenza negli enzimi che svolgono la sintesi del DNA e dell’RNA nelle nostre cellule e nelle cellule batteriche, che aiuta lo sviluppo di farmaci antibatterici selettivi., Gli antibatterici possono essere suddivisi in inibitori del DNA e inibitori dell’RNA. Ad esempio, il farmaco rifampicina inibisce la sintesi dell’RNA batterico, mentre i fluorochinoloni si legano selettivamente ad un enzima batterico che arresta la replicazione del DNA batterico. (La replicazione è il processo mediante il quale il DNA fa una copia di se stesso durante la divisione cellulare.) Queste azioni portano a danni cellulari batterici.,
Inoltre, alcuni antibiotici, come il polipeptide gramicidina D (che è una miscela di gramicidina A, B e Cs) e il polipeptide ciclico gramicidina S, interrompono la membrana cellulare dei batteri. Formano piccoli pori (che agiscono come un “buco” cellulare) che consentono il trasferimento di ioni, che porta alla morte cellulare. La pretesa iniziale di gramicidina alla fama era come il primo antibiotico clinicamente testato. Ma le gramicidine influenzano anche le membrane delle nostre cellule, anche se a concentrazioni più elevate di quelle delle cellule batteriche., Sono tossici per le cellule del sangue, del fegato, dei reni e del cervello, e quindi sono stati rapidamente sostituiti dalla penicillina. Dicendo questo, le gramicidine sono ancora un ingrediente in alcune losanghe moderne per il mal di gola e in medicinali topici per trattare, ad esempio, ferite infette.
Infine, ci sono farmaci che funzionano come antimetaboliti. Fermano le reazioni chimiche che sostengono la vita (chiamate vie metaboliche) nei batteri inibendo gli enzimi batterici., Ad esempio, abbiamo visto che i sulfamidici (come il sulfametossazolo) imitano il PABA e quindi fermano la produzione di tetraidrofolato batterico. Il tetraidrofolato è usato per produrre composti chiamati pirimidine e purine, necessari per produrre acidi nucleici e quindi RNA e DNA. Al contrario, otteniamo tetraidrofolato dall’acido folico nel nostro cibo. Poiché non produciamo tetraidrofolato allo stesso modo dei batteri, i sulfonamidi sono selettivamente tossici per i batteri.,
Per confrontare e contrastare le diverse strutture di antibiotici, si consiglia di dare un’occhiata alle modalità di azione pdf nella sezione download qui sotto. Preparati per alcune strutture chimiche meravigliosamente intricate e varie.
Inoltre, per illustrare ulteriormente le diverse modalità di azione dei farmaci sulle pareti cellulari batteriche, esaminiamo ora due importanti antibiotici in modo più dettagliato.,
Vancomicina
Un’alternativa comune alle penicilline è un antibiotico non β-lattamico chiamato vancomicina (Vancocin), che è stato originariamente approvato per l’uso nel 1958. Dopo la sua introduzione iniziale è stato sostituito dai β-lattami che hanno fornito un’alternativa più economica e meno tossica per trattare le infezioni batteriche. Nel corso del tempo, tuttavia, l’interesse per la vancomicina è riemerso ed è ora uno degli antibiotici non β-lattamici più comuni in uso.,
La vancomicina ha una struttura molto complicata, che contiene gruppi di carboidrati, un numero di benzeni sostituiti e vari legami ammidici (o peptidici). Ha un peso molecolare molto superiore a quello delle penicilline e della maggior parte degli antibiotici β-lattamici. Poiché non contiene un anello β-lattamico, possiamo supporre che uccida i batteri in un modo diverso dalle penicilline β-lattamiche.
Infatti, vancomicina mira le molecole precursori che formano direttamente peptidoglicano.,
La vancomicina si lega alle catene di aminoacidi ramificati che costituiscono alcuni dei singoli filamenti di peptidoglicano. Questi aminoacidi sono progettati per il collegamento incrociato con altri amminoacidi, utilizzando un enzima chiamato peptidoglicano sintetasi, al fine di formare forti pareti cellulari costituite da molti strati di catene peptidoglicane interconnesse. (Come analogia, immagina di chiudere una zip, dove i denti si collegano tutti insieme.) La vancomicina agisce legandosi agli amminoacidi ramificati e impedendo all’enzima sintetasi di interagire con essi., (La zip è ora bloccato e i denti non possono collegare insieme.) Quindi, la rigenerazione e la costruzione delle pareti cellulari del peptidoglicano non può avvenire e nel tempo la parete cellulare protettiva che circonda la cellula batterica si rompe.
La resistenza alla vancomicina è nota e si basa sull’alterazione della struttura dell’amminoacido finale all’estremità della catena peptidoglicana che subisce reticolazione. Cambia da … – CO-NH-CH(Me)–CO2H a …–CO–O–CH (Me)–CO2H., Questo cambiamento strutturale molto sottile, da un’ammide ad un estere, ha un grande effetto perché la vancomicina non ha più una forma complementare a questa nuova catena. Pertanto, non può legarsi alla catena e non inibisce l’azione dell’enzima peptidoglicano sintetasi che, nonostante il cambiamento strutturale, è in grado di accettare e reticolare la catena contenente l’estere (cioè la cerniera funziona ancora!). I batteri che formano le loro pareti cellulari utilizzando questo precursore peptidoglicano modificato (contenente un estere) sono quindi resistenti alla vancomicina.,
Daptomicina
Un antibiotico alternativo è la daptomicina (Cubicin), approvata per l’uso nel 2003. La daptomicina ha ancora un altro meccanismo d’azione che ruota attorno alla sua struttura molecolare. L’anello dei legami ammidici fornisce una testa polare idrofila e la catena alchilica lipofila rappresenta l’estremità non polare della molecola. La daptomicina è principalmente efficace contro i batteri gram-positivi in quanto può diffondersi attraverso gli strati peptidoglicani circostanti., (La selettività per i batteri gram-positivi sembra coinvolgere il legame della daptomicina con Ca2+ e il complesso con carica positiva risultante è attratto dalla parete cellulare carica negativa nei batteri gram-positivi – in genere, i batteri gram-positivi hanno pareti cellulari contenenti più gruppi con carica negativa rispetto ai batteri gram-negativi. Inoltre, il complesso daptomicina-Ca2+ caricato positivamente sembra avere una particolare affinità con un gruppo caricato negativamente che è più comune nelle pareti cellulari batteriche, rispetto alle nostre pareti cellulari.,) Una volta raggiunta la membrana cellulare, la sua “coda” lipofila si inserisce nella membrana fosfolipidica della cellula.
Questa “coda” consente alla daptomicina di integrarsi nel bi-strato fosfolipidico della membrana cellulare batterica poiché sia la “coda” che le catene di acidi grassi fosfolipidi sono lipofile. Una volta che molte molecole di daptomicina si integrano nella membrana cellulare, iniziano ad allungarsi e contorcerlo, producendo fori da cui gli ioni all’interno della cellula possono fuoriuscire., Una volta che si verifica la perdita di ioni, gli ioni persi non possono essere facilmente sostituiti dal batterio; la cellula perde la sua capacità di replicarsi e produrre proteine essenziali per la sua sopravvivenza.
La daptomicina ha catalogato casi di resistenza, tuttavia questi sono rari e il meccanismo attraverso il quale si verifica la resistenza è attualmente sconosciuto. Come tale daptomicina sembra essere una valida alternativa in cui si sono sviluppati batteri resistenti alla vancomicina., Finora, gli studi clinici hanno dimostrato un’efficacia uguale o maggiore della vancomicina nella lotta contro le infezioni batteriche.
Ancora più importante, gli studi suggeriscono che la vancomicina ha un effetto dannoso sui reni attraverso l’uso prolungato. Tuttavia, la daptomicina non ha mostrato nessuno di questi effetti collaterali tossici e in alcune circostanze ha contribuito ad alleviare danni renali simili. Pertanto, la daptomicina potrebbe non solo essere una forma di trattamento più efficace ma anche più sicura.
Questo potente antibiotico sta guadagnando costantemente popolarità., Nel 2015 dei 6075 pazienti catalogati nel Cubicin Outcomes Registry and Experience database (CORE), c’era un tasso di successo dell ‘ 85% nel trattamento di quelli prescritti daptomicina. Il database principale è stato creato appositamente per catalogare gli usi della daptomicina in ambito clinico e analizzare i risultati. Nel complesso questi sembrano essere promettenti con meno del 5% dei pazienti che riportano effetti avversi dal trattamento.
Con ulteriori studi e studi, queste statistiche possono solo migliorare man mano che vengono utilizzati analoghi più efficaci e combinazioni con altre prescrizioni.,
Headline news
All’inizio del 2017, un team di chimici e biologi di York ha riportato nuovi antibiotici di potenziale utilizzo per il trattamento della gonorrea. (L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha avvertito che se qualcuno contrae la gonorrea, ora è molto più difficile da trattare, e in alcuni casi impossibile, poiché l’infezione sta sviluppando resistenza agli antibiotici.) Hanno sfruttato gli effetti terapeutici delle molecole che rilasciano il monossido di carbonio-queste molecole si legano ai batteri che causano la gonorrea, impedendo ai batteri di produrre energia e ucciderla.,
Utilizzare il miele prima?
Per aiutare ad affrontare la resistenza agli antibiotici, per la tosse, l’assunzione di miele è raccomandata come prima linea di trattamento. Il principale agente antimicrobico nel miele è il perossido di idrogeno; diverse concentrazioni di H2O2 in diversi mieli spiegano i loro diversi effetti antimicrobici. Il legame O-O nel perossido di idrogeno è relativamente debole e si rompe per formare specie molto reattive (chiamate radicali idrossilici, HO•) che reagiscono con e danneggiano il DNA dei batteri.