2020.október 5-én az Food and Drug Administration (FDA) Kábítószer-értékelési és kutatási központja (Cder) javasolta a Makena (hydroxyprogesterone caproate injekció) jóváhagyásának visszavonását, az egyetlen olyan gyógyszert, amelyet a visszatérő koraszülés megelőzésére hagytak jóvá.1 itt összefoglaljuk ennek az ajánlásnak az indokait.
Az Amerikai születések körülbelül 10% – A fordul elő minden évben idő előtt (37 hetes vemhesség előtt)., A koraszülés jelentős közegészségügyi probléma, növeli az újszülöttkori halálozás, a szövődmények és a hosszú távú következmények, például az állandó neurológiai károsodás kockázatát.2 a “spontán” koraszülés, egy rosszul megértett szindróma, gyakran hiányzik egy nyilvánvaló kiváltó tényező, amely az esetek mintegy háromnegyedét teszi ki.
1. táblázat.
1.táblázat. A Makena hatásossági eredményei a 002.vizsgálatban.
2011-ben az FDA jóváhagyta a Makena-t az ismétlődő koraszülés megelőzésére a singleton terhességgel rendelkező nőknél, valamint a korábbi spontán singleton koraszülötteknél., E jóváhagyás alapján tett megállapítások a Tárgyalás 002, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált vizsgálatban hogy beiratkozott 463 nők egy singleton terhesség, valamint a korábbi spontán koraszülés 19 AMERIKAI egyetem–alapú klinikai központok, valamint azt mutatta, hogy a hidroxi-caproate, Makena aktív összetevő, csökkent a rekurrens, koraszülés (lásd 1.Táblázat).3
a koraszülést megelőző gyógyszer klinikailag csak akkor releváns, ha javítja az újszülöttkori eredményeket., A 002-es vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a Makena és a placebo között az újszülöttkori eredmények összetett végpontjában. Bár az újszülöttkori szövődmények 15 értékelt intézkedése közül 3 statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a Makena-val, a többszörös statisztikai vizsgálathoz igazított elemzések egyike sem mutatott olyan hiányosságot, amely növeli a hamis pozitív eredmények valószínűségét, és nem tükrözi a valódi kezelési hatásokat., Mert Tárgyalás 002 nem volt megfelelő a célja, hogy megállapítsa, hogy Makena rendelkezik, újszülött ellátás, az FDA volna szükség, hogy a cég egy végleges újszülött eredmények tárgyalás előtt jóváhagyásra. Ez a követelmény azonban jelentősen késleltette volna a gyógyszerhez való hozzáférést, amely súlyos állapotra ígéretesnek tűnt jóváhagyott kezelések nélkül. Ezért az ügynökség gyorsított jóváhagyást adott meg a gyógyszernek a helyettesítő végpontra gyakorolt hatása alapján, amely ésszerűen valószínű volt a klinikai előny előrejelzésére.,4 az FDA megállapította, hogy az ismétlődő koraszülés arányának csökkenése olyan helyettesítő végpont volt, amely ésszerűen valószínű, hogy előrejelzi az újszülött számára nyújtott előnyöket.
gyorsított jóváhagyás mellett a postapproval vizsgálatoknak meg kell erősíteniük a klinikai előnyöket; ellenkező esetben a gyógyszer eltávolítható a piacról., Az FDA elfogadja a gyógyszer hatásának bizonytalanságát a gyorsított jóváhagyás idején, és elfogadja, hogy végül nem mutatható ki a várt klinikai előny; ezt a bizonytalanságot mérlegelik a gyógyszerekhez való hozzáférés késleltetésének kockázataival szemben, amelyek fontos előrelépést jelenthetnek a súlyos körülmények között.
2. táblázat.
2.táblázat. A Makena hatásossági eredményei a 003.vizsgálatban.
A Makena által előírt megerősítő vizsgálat (003-as vizsgálat)során kilenc országból 1708 nő kapott véletlenszerűen Makena-t vagy placebót., A jogosultsági kritériumok ugyanazok voltak, mint a 002.tárgyaláson. A tárgyalás volt coprimary hatékonysági végpont: a nők aránya nyilvánított előtt 35 hetes terhesség aránya, újszülöttek, hogy legalább hat káros egészségügyi hatása kapcsolatos koraszülések (újszülött halála, 3 vagy 4 fokozatú intraventrikuláris vérzés, légzési distressz szindróma, bronchopulmonalis dysplasia, nekrotizáló enterocolitis, valamint a szepszis). Az újszülött kimenetel végpontját az újszülött klinikai előnyeinek ellenőrzése céljából vették figyelembe., A 003-as vizsgálat nem igazolta Makena hatását a koraszülés helyettesítő végpontjára, ellentmondva a 002-es vizsgálat megállapításainak, és nem mutatott hatást az újszülöttkori eredményekre sem (lásd a 2.táblázatot).
felismerjük, hogy a két vizsgálati populáció demográfiai adatai különböztek annak ellenére, hogy a vizsgálatok ” azonos beiratkozási kritériumokkal rendelkeztek. CDER végzett elemzések hogy vizsgálja meg, hogy ezek a különbségek magyarázata a következetlen hatásossági eredmények alapján, hogy a betegek alcsoportjában a Tárgyalás 003 kapott ellátást.,
A 002-es vizsgálatot csak az Egyesült Államokban végezték, míg a 003 beteg 75% – a más országokban volt. Mivel a 003-as vizsgálat nagyobb volt, a 002-es (463) vizsgálatban részt vevő amerikai nők száma (391) hasonló volt. A 003-as vizsgálatban sem Amerikai, sem nem Amerikai résztvevők körében nem találtunk bizonyítékot a Makena kezelési hatásáról, így a földrajzi régió nem magyarázta meg a hatékonyság hiányát.
a vizsgálatok különböztek a fekete nők beiratkozásában, akik a 002-es vizsgálatban résztvevők 59% – át (273) tették ki, de csak 7% – át (114) A 003-as vizsgálatban., Minden, de az egyik fekete nők tárgyalás 003 voltak az Egyesült Államokban, számviteli 29% – A amerikai beiratkozott. Ezek a különbségek figyelemre méltóak, mivel az amerikai fekete nők fokozott kockázatnak vannak kitéve a koraszülés szempontjából. A 003-as vizsgálatban azonban sem az amerikai fekete nőknél, sem az amerikai nem fekete nőknél nem találtunk kezelési hatást — míg a 002-es vizsgálatban a Makena csökkentette a visszatérő koraszülés kockázatát mind a fekete, mind a nem Fekete résztvevőknél., A 003-as vizsgálatban a fekete vagy nem fekete nők közötti hatékonyság iránti tendencia hiánya azt állítja, hogy a 003-as vizsgálatban a fekete nők kisebb aránya nem magyarázza a hatékonyság hiányát.
nők a Makena 003-as vizsgálatban koraszüléssel (< 35 Wk) a visszatérő koraszülés kockázata szerint.
a kockázati tényezők közé tartozik a fekete faj, egynél több spontán koraszülés története, egyedülálló vagy partner nélküli, a terhesség alatt történő anyaghasználat, valamint 12 éves vagy annál kevesebb oktatás. Adaptált CDER.,
A 002-es vizsgálatban a résztvevők nagyobb hányada vett részt a koraszülés bizonyos kockázati tényezőivel, például egynél több korábbi spontán koraszüléssel és alacsonyabb társadalmi-gazdasági státusszal. A 003-as próba résztvevőit a kockázati tényezők száma alapján a koraszülés magasabb vagy alacsonyabb kockázatának minősítettük. Azok a magasabb kockázatot volt nagyobb mértékű a koraszülés a tárgyalás lesz, mint az alacsonyabb kockázati; azonban nincs bizonyíték, hogy a kezelés hatása Makena bármilyen kockázati csoport (lásd grafikon)., Ezekben az elemzésekben és más előre meghatározott és post hoc elemzésekben nem tudtuk azonosítani a Makena-ból származó 003-as kísérleti alpopulációt.
2019 októberében tanácsadó bizottsági ülést hívtunk össze, hogy megvitassuk Makena hatékonyságát.A Bizottság 5 tagja egyhangúlag megszavazta, hogy a 003-as vizsgálat nem igazolta a Makena klinikai előnyét az újszülöttkori eredmények tekintetében. A 16 tagból tizenhárom szavazott arról, hogy nincs jelentős bizonyíték arra, hogy a gyógyszer hatékonysága csökkentené a visszatérő koraszülést., Kilenc képviselő javasolta Makena jóváhagyásának visszavonását, míg heten a gyorsított jóváhagyás megtartását és új megerősítő tárgyalás elrendelését javasolták.
a bizonyítékok összessége alapján a Cder arra a következtetésre jutott, hogy a Makena visszavonása indokolt. Az FDA törvényes hatósága és szabályzata kimondja, hogy az ügynökség visszavonhatja a gyorsított jóváhagyást, ha a postapproval vizsgálat nem erősíti meg a klinikai előnyöket, vagy ha a gyógyszer nem bizonyul biztonságosnak vagy hatékonynak. Mindkét feltétel teljesültek Makena., A 003-as vizsgálat nem igazolta mind az újszülöttek klinikai előnyeit, mind a koraszülés csökkenését.
hogyan látja a CDER a jól elvégzett randomizált vizsgálatok ellentmondásos eredményeit? A több elemzés ellenére nem tudtuk összeegyeztetni ezeket a következetlen megállapításokat, még akkor sem, ha csak az amerikai nőkre, fekete vagy nem fekete nőkre vagy magasabb kockázatú nőkre összpontosítunk a 003-as vizsgálatban. Ezért nem tulajdoníthatjuk a különböző eredményeket a betegpopulációk vagy a kockázati szint különbségeinek., Ezen kívül, a Tárgyalás 003 majdnem négyszer akkora, mint a Tárgyalás 002 volt megfelelően működő felismerni hasonló relatív kockázat csökkenés, még jóval alacsonyabb a visszatérő koraszülött születés. Ezért nem tulajdoníthatjuk a 003-as próba hatékonyságának hiányát a teljesítmény hiányának a próbatervezésben.
továbbá a 003. vizsgálatban a hatásossági végpontokat teljesítő résztvevők aránya gyakorlatilag azonos volt a Makena és a placebo csoportban., A kezelési hatás irányába mutató tendencia hiányát az alcsoport elemzéseiben is megfigyelték, beleértve a fajon és más kockázati tényezőkön alapuló tendenciákat is. Ha a vizsgálatok következetlen eredményei az első forgalomba hozatali kérelem benyújtásakor rendelkezésre álltak volna, arra a következtetésre jutottunk volna, hogy a hatékonyságra nincs elegendő bizonyíték. Hasonlóképpen, a CDER-nek most nincs elegendő bizonyítéka a hatékonyságról, amellyel támogathatja a Makena forgalomba hozatalát.,
szimpatizálunk azokkal a nőkkel, akiknek fennáll a veszélye a visszatérő koraszülésnek, ami halálhoz vagy jelentős egész életen át tartó egészségügyi hatásokhoz vezethet az újszülötteknél, de a piacon egy olyan gyógyszer megtartása, amely nem bizonyult hatékonynak erre a felhasználásra, nem védi vagy elősegíti az egészségüket. Továbbra is elkötelezettek vagyunk amellett, hogy együttműködjünk a tudományos közösséggel, az érdekelt felekkel és a kábítószer-fejlesztőkkel, hogy felgyorsítsuk a hatékony és biztonságos gyógyszereket a koraszülés piacra dobásához.
egyelőre Makena továbbra is elérhető. Amikor a CDER megállapítja, hogy a gyógyszert vissza kell vonni, a vállalat beleegyezhet abba, hogy visszavonja vagy nyilvános meghallgatást kér., Ebben az esetben a vállalat meghallgatást kért. Az FDA biztosa dönt arról, hogy megadja-e a kérelmet, és ha megadják, akkor dönt arról, hogy visszavonja-e a jóváhagyást.