absztrakt
oxigén (O2) az élet elengedhetetlen, de a gyógyszer maximális pozitív biológiai haszon és kísérő toxicitási hatások. Oxigén terápiás kezelésére hipoxémia, hipoxia kapcsolódó számos kóros folyamatokat. A patofiziológiai folyamatok a hiperoxia által indukált reaktív O2-Fajok (ros) fokozott szintjéhez kapcsolódnak, amelyek könnyen reagálhatnak a környező biológiai szövetekre, károsíthatják a lipideket, a fehérjéket és a nukleinsavakat., Védő antioxidáns védekező válhat túlterheltek ros vezető oxidatív stressz. Az aktivált alveoláris kapilláris endotheliumot fokozott tapadás jellemzi, ami a sejtpopulációk, például a neutrofilek felhalmozódását okozza, amelyek a ROS forrása. A megnövekedett ros-szintek hiperpermeabilitást, koagulopathiát, kollagén lerakódást, valamint az alveoláris térben bekövetkező egyéb visszafordíthatatlan változásokat okoznak. Hiperoxia esetén több jelátviteli útvonal határozza meg a pulmonalis sejtválaszt: apoptózis, nekrózis vagy javítás., Az O2 beadás hatásainak megértése fontos a hiperoxia által okozott véletlen alveoláris károsodás megelőzése érdekében kiegészítő oxigénellátást igénylő betegeknél.
1. Bevezetés
ha kiegészítő oxigént (O2) adnak az akut és krónikus állapotokhoz társuló hipoxémia kezelésére, az O2 toxicitása túlzott expozícióval jelen lehet. Évente, a szükséges kiegészítő O2 várhatóan mintegy 800.000 egyének költsége 1,8 milliárd dollárt . Az O2 szuboptimális alkalmazása tükröződik az antibiotikumokkal kapcsolatos vényköteles és kezelési hibákban .,
az alveoláris epitheliális és alveoláris kapilláris endothel sejtek sebezhető célpontok a hiperoxia által okozott O2-szabad gyökök által kiváltott sérülés esetén. Akut tüdőkárosodás (ALI) által okozott hyperoxia, hyperpermeability a tüdő kiserek okoz árvíz a alveolusodról a plazma extravasations vezető tüdő ödéma, valamint rendellenességek a véralvadási pedig fibrinolízis utak támogatása fibrin lerakódás . A II. típusú alveoláris hámsejteket az O2 szabad gyökök károsítják, ami a felületaktív anyag termelésének károsodásához vezet ., Így a maximális pozitív biológiai előny ebben az életben nélkülözhetetlen, de mérgező molekula létezik egy dózis-válasz, hiány–toxicitás kontinuum mentén.
2. Az oxigén toxicitás patofiziológiája
a Hyperoxia az O2 túlzott ellátásának állapota a szövetekben és szervekben. Oxigén toxicitás akkor fordul elő, ha az alveoláris O2 (PAO2) parciális nyomása meghaladja a normál körülmények között lélegzett nyomást. Az O2 szuprafiziológiai koncentrációjának folyamatos expozíciója esetén hiperoxia állapot alakul ki. Hiperoxikus patológiás körülmények között Nagy reaktív O2 faj (ROS) beáramlása keletkezik., Az intracelluláris és extracelluláris biológiai rendszerekben az O2 túlexponálás által okozott ros-emelkedés tömeghatása megzavarja az oxidánsok és antioxidánsok közötti egyensúlyt, és a homeosztázis ezen megzavarása a sejtek és a szövetek károsodásához vezethet .
expozíciós idő, légköri nyomás és az inspirált O2 (FIO2) frakciója határozza meg a toxicitáshoz vezető kumulatív O2 dózist. Oxigén mérgező, hogy a tüdeje, amikor magas FIO2 (>0.60) adják át kiterjesztett expozíciós idő (legalább 24 óra) a normál légköri nyomást (1 légkör abszolút (ATA))., Az ilyen típusú expozíciót alacsony nyomású O2 mérgezésnek, pulmonalis toxicitásnak vagy Lorraine Smith hatásnak nevezik. Az oxigén expozíció körülbelül 12 óra elteltével tüdőáteresztő torlódáshoz, tüdőödémához és atelektázishoz vezet, amelyet a hörgők és alveolusok bélésének károsodása okoz. A folyadék képződése a tüdőben a légszomj érzését okozza, kombinálva a torok és a mellkas égésével, a légzés pedig nagyon fájdalmas lesz . Ennek a hatásnak az oka a tüdőben, de más szövetekben nem az, hogy a tüdő légterei közvetlenül ki vannak téve a magas O2 nyomásnak., Az oxigén a hemoglobin-O2 pufferrendszer miatt az O2 (PO2) szinte normál parciális nyomásával jut a többi testszövetbe . Toxicitás akkor is előfordul, ha az ATA magas (1,6–4), és a magas FIO2 expozíciós idő rövid. Az ilyen típusú expozíciót nagynyomású O2-mérgezésnek vagy Paul Bert-hatásnak nevezik, amely mérgező a központi idegrendszerre (CNS). A központi idegrendszeri toxicitás görcsrohamokat eredményez, amelyet a legtöbb ember kómája követ 30-60 percen belül. A rohamok gyakran figyelmeztetés nélkül fordulnak elő, és valószínűleg halálosak., Egyéb tünetek: hányinger, izomrángás, szédülés, látászavarok, ingerlékenység és dezorientáció . Az óceáni búvárok nagyobb valószínűséggel tapasztalják a központi idegrendszeri toxicitást .
a pulmonalis kapilláris endothelialis és alveoláris epithelialis sejtek a Ros célpontjai, amelyek sérülés okozta tüdőödémát, alveoláris elárasztást, vérzést és kollagént, elasztint és hialinmembrán lerakódásokat eredményeznek . A kritikus PAO2 felett a hemoglobin-O2 pufferelő mechanizmus meghibásodik, a szövet PO2 pedig több száz vagy ezer Hgmm-re emelkedhet., Magas O2-szint esetén a védő endogén antioxidáns enzimrendszereket a Ros fogyasztja el, ami sejthalálhoz vezet .
A ROS által okozott Oxigénmérgezés egymást átfedő fázisokban halad előre a sérülés súlyossága és reverzibilitása alapján. A fázisok az iniciáció, a gyulladás, a proliferáció és a fibrózis. Kezdetben fokozott ROS és kimerült antioxidáns szintek vannak, és a tüdő nem tisztítja meg a nyálkahártyát., A gyulladásos fázist vagy az exudatív fázist a pulmonalis bélés megsemmisítése, valamint a leukocita eredetű gyulladásos mediátorok migrációja jellemzi a sérülés helyére. A proliferatív fázis szubakut, sejtes hipertrófia, az alveoláris II típusú sejteket szekretáló felületaktív anyag fokozott váladékai és fokozott monociták vannak. A végső terminális fázis a fibrotikus fázis, amelyben a tüdőben bekövetkező változások visszafordíthatatlanok és állandóak. Van kollagén lerakódás és megvastagodása a tüdő interstitialis térben, és a tüdő válik fibrotikus .,
klinikailag progresszív hipoxémia vagy magas O2-feszültség a vérben fokozott FIO2-t és asszisztált szellőzést igényel, ami tovább súlyosbítja az O2 toxicitással kapcsolatos kórélettani változásokat. A mellkasi röntgensugarak alveoláris interstitialis mintát mutathatnak szabálytalan eloszlásban, az atelectasis mérsékelt térfogatvesztésének bizonyítékával, azonban az O2 toxicitás diagnosztizálására nincs klinikai módszer. A tüdőbiopsziás minták az O2 toxicitásnak megfelelő változásokat mutathatnak, de a biopszia elsődleges értéke a tüdőkárosodás egyéb okainak kizárása., A légnyomás változása a zárt tüdőüregben és a lélegeztetőgép által kiváltott sérülés kísérheti és megkülönböztethetetlen az O2 toxicitástól. Az oxigén toxicitás minimalizálható úgy, hogy a PAO2-T 80 mm Hg-nál vagy a FIO2-t 0,40-0,50 alatt tartja .
a pulmonalis sejtek hyperoxiás expozícióra és fokozott ROS-ra adott válaszát jól leírták. Anatómiailag a pulmonalis epitheliális felület érzékeny a pusztító gyulladásos válaszra. Ez a gyulladás károsítja az alveoláris kapilláris gátat, ami károsodott gázcseréhez és tüdőödémához vezet., Reaktív O2 faj indukálja a tüdő sejt váladék a chemoattractants, valamint citokinek serkentik a makrofágok, valamint monocyte mozgósítás felhalmozódásával a tüdőbe, ami további ROS. A ROS leukocita kölcsönhatás tovább súlyosbítja a sérülést. Kutatások kimutatták, hogy mivel ezek erősen csökken a sejt réteg egyre oxidált mértéke antioxidánsok esik, ROS-indukált aktiválása több upstream jelátvitel utak szabályozza a sejt válasz: átalakítás, javítás, vagy a sejt halálát, azzal, apoptózis, oncosis, vagy elhalás .,
Mitogen-aktivált protein kináz (MAPK), toll-like receptor 4 (TLR4), jel átalakítók, majd élénkíteni átírás (STAT), valamint a nukleáris faktor kappa béta (NF kß) néhány jól kutatott fehérje utak, hogy kommunikálni a receptor jel, hogy a dezoxiribonukleinsav (DNS) a sejt ezáltal meghatározó a celluláris válasz. A MAPK útvonal a sejthalál gének, a stressz, az átalakulás és a növekedési szabályozás szabályozója. A mitogén-aktivált protein-kináz aktiválás megelőzi az extracelluláris jelszabályozott kinázt (ERK1/2), amely a sejtproliferáció promoterje., A C-Jun-terminális protein kináz (JNK1 / 2) és a p38 kináz egyaránt sejthalált és gyulladást vált ki . A TLR4, a STAT és a nuclear regulatory factor 2 (Nrf2) útvonalak a túlélési gén expressziójához kapcsolódnak, mint például a kaszpáz-3 fehérjék és az antioxidáns válasz elem (ARE) . Az NF kß útvonal a gyulladásos és túlélési gének up-stream jelzése: anti-oxidáns enzimek (AoE), Bcl-2, AKT, heme oxigenáz (HO-1) és hősokk fehérjék (HSP-k). A AKT1-4 család jelek fontos szerepet játszik a glükóz-metabolizmus, sejtosztódás, apoptózis, átírás, valamint a sejtek migrációját., A Bcl – 2 fehérjék antiapoptotikusak, míg a HO-1 és a HSP-k mindenütt jelen lévő stresszre reagáló fehérjék . Ezek a jelátviteli utak a pulmonalis epiteliális sejtek ROS és hyperoxia növekedésére adott válaszának szabályozói . A citokin és a kemokin túlexpressziója a hiperoxikus stresszre adott válaszként védő lehet. Kimutatták, hogy a Tumor nekrózis faktor alfa (TNFa), interleukin 1 béta (IL-1β), interleukin 6 (IL-6), kemokin receptor 2 (CXCR2), interleukin 11 (IL-11), inzulin és keratinocita növekedési faktor expresszió, valamint a Na, K-ATPáz béta alegysége gyengíti a haláljeleket .
3., A szabad gyökök
oxigén képződése a sejtes légzés követelménye a glükóz metabolizmusában, és a mitokondriumok által fogyasztott O2 nagy részét adenozin-trifoszfát (ATP) generációra használják . A mitokondriális elektronszállítási lánc csökkenti az O2 elemi molekulát Ionos O2-re az elektronok reléjával, így az O2 felhasználható az ATP generációhoz, ebben a folyamatban oxidáló szabad gyökök keletkeznek . Az O2 toxikus szintje további ROS kialakulásához vezet, ami károsíthatja a lipid membránokat, fehérjéket és nukleinsavakat., A reaktív O2 Fajok fiziológiai és kórélettani szerepet közvetítenek a szervezetben .
a szabad gyökök olyan instabil, reaktív, rövid életű kémiai fajok, amelyek egy vagy több páratlan elektronral rendelkeznek, nettó töltéssel vagy semlegesek lehetnek. A fajt szabadnak nevezik, mivel a külső pályán lévő páratlan elektron szabadon kölcsönhatásba léphet a környező molekulákkal . A sejtek szabad gyököket vagy ROS-t termelnek az O2 molekuláris víz (H2O) csökkenésével (1 .ábra).,
kémiailag három típusú reakció vezet ROS kialakulásához. A molekuláris O2 egyelektron-redukcióját a szuperoxid anionra () átmenetifémek, köztük vas (Fe) és réz (Cu) katalizálják, például
a hidrogén-peroxid (H2O2) egyidejű oxidációs redukciós reakciója, valamint egy elektron hozzáadása a hidroxil radikális (HO●) előállításához., A biológiai membránok működhet négy különböző módok: elektron transzfer, nucleophilic helyettesítő, deprotonálódásra, valamint egy hidrogén atom absztrakció, mint a
A kezdeményezett Fenton-típusú reakció a bomlás a H2O2 igényel, valamint H2O2, mint prekurzorok meg Fe, Cu jelenléte befejezését. A HO● a biológiai rendszerekben a legtöbb sérülés, amely a közeli molekulákkal reagál., Ezeket a reakciókat Pentonszerű reakcióknak nevezzük, amelyek O2-t és HO-t generálnak● amikor Fe II vagy Cu i reagál H2O2-vel
a reakciók összege (3) és (4), vagy a fenti (5) ábrán látható Haber-Weiss reakció HO-t mutat● a H2O2 fémkatalizált bomlása. A H2O2 és a H2O2 közötti kölcsönhatás a biológiai rendszerek károsodásának nagy része a folyamatosan termelődő, erősen mérgező HO reaktivitása miatt ., Ezek a ROS-termelő reakciók lépnek fel módon érintő, enzimek, neutrofil granulociták, de egyrészt, mint például a mitokondriumok, valamint exogenously által indukált sugárzás, légszennyező anyagok, xenobiotics, valamint a méreganyagok. Az oxidatív légkörben a sejtek túlélése és alkalmazkodása a Ros sejtekre és szövetekre gyakorolt hatásainak ellensúlyozásához szükséges antioxidáns védekezőképességtől függ .
4. Az antioxidánsok funkciói és osztályozása
az oxidáns antioxidáns homeosztázis erősen szabályozott, és elengedhetetlen a sejt-és biokémiai funkciók fenntartásához ., Az egyensúly változása az oxidálószer kapacitásának növekedése felé meghatározza az oxidatív stresszt, ami oxidatív károsodáshoz vezethet. Az egyensúly megváltoztatása az antioxidáns redukáló erejének növelése felé szintén kárt okozhat, amelyet reduktív stressznek neveznek . Redukció, antioxidáns és oxidáció, vagy pro-oxidáns reakciók az elektronok nyereségéből vagy elvesztéséből, valamint az O2 veszteségéből vagy nyereségéből származnak .
az antioxidáns (reduktáns vagy redukálószer) bármi, ami megakadályozhatja vagy gátolhatja az oxidációt ., Az oxidáció késleltetése a Ros előállításának vagy inaktiválásának megakadályozásával érhető el . A megelőzés, az elterelés, a feldarabolás (bomlás), a kiolvasztás és a kioltás speciális antioxidáns tulajdonságok (1.táblázat). Az antioxidáns védekezés nemenzimatikus, enzimatikus vagy endogén és étrendi besorolású. Példák a nemenzimás antioxidánsok glutation( GSH), aszkorbinsav, E-vitamin, béta-karotin, húgysav. A fő enzimatikus antioxidánsok a szuperoxid-diszmutáz (SOD), a kataláz és a GSH-peroxidáz, amelyek ártalmatlan termékekké terelik vagy feldarabolják a ROS-t., Az endogén vagy étrendi antioxidánsok az antioxidáns ember által szintetizált képességén alapulnak. Az endogén antioxidánsok a következők: SOD, kataláz, GSH peroxidáz, húgysav és bilirubin. Az étrendi antioxidánsok az aszkorbinsav, az E-vitamin és a béta-karotin . Az aszkorbinsav, az E-vitamin, a húgysav, a bilirubin és a GSH a Ros-t pótolható, cserélhető vagy újrahasznosítható szubsztrátokkal távolítja el. Az E-Vitamin és a béta-karotin az elektronok és/vagy az energia felszívódásával szünteti meg a ROS-t.,avenges hydroxyl radical
Az antioxidánsok függvény alapján négy kategóriába sorolhatók. (1) a Megelőző antioxidáns, amely elnyomja kialakulását ROS, (2) radikális tisztítási antioxidáns, amely elnyomja a lánc megkezdését és/vagy szünet lánc terjedési reakciók, (3) a javítás, a de novo antioxidánsok, mint például a fehérjebontó enzimek, illetve a javító enzimek a DNS-t, valamint a (4) az antioxidánsok, amelyek lehetővé teszik számára az alkalmazkodás, amely akkor fordul elő, amikor a jelet a termelés reakciók ROS idéz elő antioxidáns kialakulását, illetve a közlekedés .,
a szuperoxid-diszmutáz átalakul H2O2-re, és három izoformája van, amelyek széles körben elterjedtek az emlős szervezetekben. (1) a citoplazmatikus SOD (SOD1 vagy Cu cink (CuZn) SOD) a citoplazmában, a sejtmagban és a peroxiszómákban helyezkedik el, (2) a mitokondriális SOD (SOD2 vagy MnSOD) a mitokondriális mátrixban található az elektron szállítási lánc közelében, és (3) az extracelluláris SOD (SOD3 vagy EcSOD) megtalálható az összes emberi szövet extracelluláris folyadékában és extracelluláris mátrixában, különösen a szívben, a placentában, a hasnyálmirigyben és a tüdőben . Az EcSOD védő hatása a tüdőben rendkívül fontos és jól megalapozott .,
Kataláz, az egyik leghatásosabb katalizátorok leginkább a peroxisome, funkciók bomlani H2O2, hogy H2O. Kataláz védelem a oxidáns kár, hogy a tüdő hámsejtek létezik a cytosol vagy a mitokondriumok.
a glutation-reduktáz fontos antioxidáns enzim az intracelluláris redukáló környezet fenntartásához. Ez az enzim katalizálja a glutation-diszulfid (GSSG) GSH-ra történő csökkentését . A glutation-diszulfidot a GSH oxidációjával állítják elő a Ros által, amelyek az oxidatív stressz körülményei között keletkeznek., A GSH magas koncentrációja miatt a GSH/GSSG a sejt fő redox pufferének tekinthető, és a GSH / GSSG arányt tekintik a celluláris redox állapot fő mutatójának. A GSH/GSSG aránya oxidatív stresszállapotban csökken . Szövetkárosodás alakulhat ki, ha oxidálószer / antioxidáns egyensúlyhiány lép fel a hiperoxia következtében . A hiperoxia káros hatásai O2 toxicitáshoz, sejthalálhoz vezethetnek, és kiválthatják az ALI-t .
5., A Hiperoxiás akut tüdőkárosodás
akut tüdőkárosodás és akut légzési distressz szindróma (ARDS) klinikai megjelenése másodlagosan előfordul, gyulladásos szindrómák, amelyeket közvetlen vagy közvetett, pulmonalis vagy extrapulmonalis néven leírt kiváltó vagy kockázati tényezők okoznak. A Hali-val kapcsolatos kóros változások utánozzák az ALI-t, amelyet más állapotok váltanak ki, mint például vérzéses sokk, reperfúziós sérülés, tüdőgyulladás, szepszis vagy parakvat inhaláció . Az ALI vagy ARDS kialakulásának kockázata inhalációs sérülés után a belélegzett anyag toxicitásától és koncentrációjától függ ., Például az alveoláris kapilláris membrán sejtjei és szerkezete nagyon érzékeny az O2 toxikus szintjeinek károsodására . Mind az ALI, mind az ARDS ugyanaz a klinikai rendellenesség, amely csak a hipoxémia súlyosságában különbözik. A két szindrómát az O2 (PaO2) és a lélegeztetőgép segítségével szállított FIO2 koncentráció közötti arány különbözteti meg. ALI esetében a PaO2 / FIO2 ≤300 Hgmm, ARDS esetén a PaO2 / FIO2 ≤200 Hgmm .,
úgy gondolják, hogy az alveolus sérülése akkor alakul ki, amikor a tüdő-vagy szisztémás gyulladás citokinek és más proinflammatorikus molekulák szisztémás felszabadulásához vezet. A hízósejtek, amelyek olyan mediátorokat fejeznek ki, amelyek hatással vannak a tüdő érrendszerére, a hiperoxikus expozíció után is növekednek . A citokin felszabadulása aktiválja az alveoláris makrofágokat, és neutrofileket juttat a tüdőbe. Ezután leukotriének, oxidánsok, thrombocyta aktiváló faktor és proteáz aktiválódik., Ezek az anyagok károsítják a kapilláris endotéliumot és az alveoláris epitéliumot, megzavarva a kapillárisok és a légterek közötti korlátokat. Ödéma folyadék, fehérjék, valamint a sejtek törmelék árvíz a levegő terek, valamint az interstitium, zavart okozva a felületaktív anyag, légtér összeomlás, szellőzés-perfúziós eltérés, tolatás, illetve merevítő a tüdő csökkent megfelelés, pulmonalis hypertonia. Nincs minta a sérülés; azonban, függő tüdő területek leggyakrabban érintett .,
a szöveti vizsgálat azt mutatja, hogy a felületaktív anyag zavara, hámsérülése és szepszis a gyulladásos sejteket szekvenáló és aktiváló citokinek fokozott expresszióját indítja el. A Ros fokozott felszabadulása megváltoztatja a normál endothel funkciót. Microarray analízis kimutatta, emelkedett kifejezése gének kapcsolatos oxidatív stressz, antiproteolytic funkció, valamint az extracelluláris mátrix javítás, valamint csökkent felületaktív anyag fehérjék ózon okozta ALI . A diffúz alveoláris károsodás intra-alveoláris neutrofilekkel jár, ami gyulladásos válasz jelenlétét jelzi az alveolákban., A vörösvértestek, sejtfragmensek és erodált epithelialis membránok hialinmembránok képződésével vannak jelen, ami azt jelzi, hogy az alveoláris kapilláris gát megzavarása miatt a szérumfehérjék bejutottak és kicsapódtak a légterekbe. A mikrothrombi kialakulása az endotheliális sérülés jelenlétét jelzi, valamint a koagulációs kaszkád aktiválódását .
az akut tüdőkárosodás szindróma a közvetlen vagy közvetett trigger után 24-48 órán belül jelentkezik., Kezdetben a beteg légszomjat, köhögést, mellkasi fájdalmat, tachypnea-t, tachycardiát, kiegészítő izomhasználatot, cianózist, foltos bőrt és rendellenes légzéshangokat (crackles, rhonchi és zihálás) tapasztalhat. A vérgáz-elemzés a hipoxémia progresszív romlását tárja fel, ami légzési elégtelenséghez vezet. A bilaterális infiltrátumok mellkasi röntgenfelvételen láthatók, és összhangban vannak a tüdőödémával, de az emelkedett bal pitvari nyomás szívkomponense nélkül. A kezelés magában foglalja a mechanikus szellőzést, a támogató ellátást, valamint a mögöttes okok kezelését ., Az ALI mortalitása javult az elmúlt évtizedben; azonban még mindig 30% – ról 75% – ra változik, és évente mintegy 86-ban fordul elő 100 000 egyedből .
6. Következtetés
az oxigén, amelyet gyakran a hipoxémia kezelésére használnak klinikai körülmények között, önmagában is kiváltó tényező a HALIBAN, mivel az expozíció kellően koncentrált és megfelelő időtartamú. A tüdő az oxidálószer által kiváltott sérülés sebezhető célpontja, amely a sejtválaszt meghatározó fehérje jelek kaszkádját indítja el. Az alveoláris epithelialis és alveoláris kapilláris endoteliális felületek sérülnek., Hiperpermeabilitás, mikrothrombi (megváltozott koagulációból és fibrinolízisből eredően), kollagén lerakódás és fibrózis megváltoztatja az alveoláris szerkezetet és funkciót. A szakértői gyakorlat alapvető bizonyítéka a sérülés pontos mechanizmusainak és a pulmonalis sejtek hiperoxiára adott válaszainak megértése.
nyugtázás
ezt a projektet a TRISERVICE Nursing Research Program (TSNRP) (N08-012, HU0001) támogatta-08-1-TS08)., A tájékoztatás vagy a tartalom és a következtetések nem feltétlenül jelentik a TSNRP, a védelmi minisztérium vagy az amerikai kormány hivatalos álláspontját vagy politikáját, és semmilyen hivatalos jóváhagyást sem szabad levonni.