Az Amerikai felfedezőnek erős érzése volt az isteni beavatkozásnak az életében. Harmincas éveiben, amikor a hajója tönkrement, és sikerült megragadnia egy fából készült evezőt, és elérnie a partot Portugáliában, Cristoforo Colombo úgy gondolta, hogy Isten személyesen megmentette őt, és később más alkalmak is lesznek, amikor meglátta Isten kezét az ügyeiben.,
mire befejezte négy nagy transzatlanti útját, 1492 és 1504 között azonosította magát Névrokonjával, Szent Kristófdal, aki a gyermek hatalmas súlya ellenére a Krisztus-gyermeket egy duzzadt patakon vitte át. Kolumbusz úgy érezte, hogy ő is küzdött a vízen Krisztus súlyos terhe alatt, és 1501-re Christo Ferens (“Krisztus hordozója”) lett. Régóta elkötelezte magát Jeruzsálem visszafoglalása mellett, és azt hitte, hogy Jeruzsálemet és a Sion-hegyet egy spanyol keresztény fogja újjáépíteni, amely reményei szerint ő lesz.,
amikor 1504-ben utolsó útja után visszatért Spanyolországba, Kolumbusz ötvenhárom éves volt, és rossz egészségi állapotban volt. A szemgyulladás néha lehetetlenné tette számára az olvasást, és agóniákat szenvedett attól, amit egykor köszvénynek vagy ízületi gyulladásnak diagnosztizáltak, de most úgy gondolják, hogy Reiter-szindrómának hívták. Elment Sevillába, és hiába várt a bírósági idézésre. Védnökei Ferdinánd királynak és Izabella királynénak kétségei voltak a mentális állapotával kapcsolatban, és nem állt szándékában semmilyen hivatalos pozíciót adni neki, Izabella mindenesetre csak három héttel volt a halála előtt.,
Kolumbusz élete nagy részét elmúlt tizennyolc hónapban sajnos a Valladolid, kényelmesen le nem törődött a családjával, de az egyre inkább zavart lelkiállapot pedig szüntelenül izgató a hivatalos elismerést, pénzt előjogait, hogy már ígért neki. 1505-ben Segoviában rövid szóváltást folytatott a királlyal, de Ferdinánd nem volt tagja, és Kolumbuszt főleg idősebb fia, Diego képviselte az udvarban, aki a királyi gárda tagja volt.
május 20-án a Columbus hirtelen rosszabbra fordult., Fiai, Diego és Ferdinánd, testvére, Diego és néhány régi hajótárs az ágy mellett voltak, amikor egy pap misét mondott, és a nagy felfedező azt mondta, hogy Isten kezébe dicsérte a lelkét. A Valladolid-I temetés után Columbust a Sevillai Santa Maria de las Cuevas Karthusi kolostorában temették el. A testet 1542-ben exhumálták, és a karibi Santo Domingóba vitték, ahol addig maradt, amíg a szigetet az 1790-es években át nem adták a franciáknak, amikor újra áthelyezték Havannába., Az 1898-as spanyol-amerikai háború és Spanyolország Kuba elvesztése után Kolumbusz maradványai végre visszatértek Spanyolországba, és a Sevillai székesegyházban temették el. Columbus maga soha nem tudta, hogy ő fedezte fel az új világot, sem senki más az idő. Csak azt hitte, hogy Ázsia peremén él.