Izabella második feleségeként feleségül vette II. Első felesége, Aragóniai Mária négy gyermeket adott neki, bár csak egy, a kasztíliai IV. Henriket Navarrai Blanche II-hez csatolták hét éven át, és “El Impotente” – nek nevezték.”Emiatt John úgy döntött, hogy másik feleséget keres, lehetőleg egy francia hercegnővel., Megbízható tanácsadója és barátja, Alvaro de Luna azonban úgy döntött, hogy a portugál Szövetség politikailag jobb, és egyeztetett a jóval fiatalabb Isabellával. 1447.július 22-én házasodtak össze, amikor János 42 éves volt, Izabella pedig 19.
konfliktus de LunaEdit
portugál Isabella címere Kasztília királynőjeként.
De Luna fiatal kora óta uralta a királyt, és kétségtelenül arra számított, hogy ez a házasság után is folytatódik., De Luna megpróbálta irányítani a fiatal királynőt is, még akkor is, ha megpróbálta korlátozni a kapcsolatot a szerelmes király és menyasszonya között. Isabella kivette de Luna befolyását férje felett, és megpróbálta rávenni férjét, hogy távolítsa el ezt a kedvencet.
pletykák arról, hogy De Luna megpróbálta megmérgezni Izabellát, és hogy ő is megmérgezte és meggyilkolta elődjét, Aragóniai Máriát, a mai napig fennmarad. Isabella, tudatában ennek, arra a feladatra helyezte magát, hogy meggyőzze a királyt, hogy vállalja, hogy megszabadítja magát de Lunától.,
csak 1451-ben született lánya és névrokona, aki kasztíliai I. Izabella lett. A királynő fogsága hosszú és nehéz volt.
1453-ban de Luna Alfonso Pérez de Vivero nemesembert kidobta az ablakon, mivel a nemes a közrendőr ellen állt. Izabella ezt kihasználva meggyőzte a királyt, hogy tartóztassa le és próbálja meg. János király úgy tett, ahogy a felesége kérte, de Lunát kivégezték.
kedvencének halála elszomorította a királyt, és egészsége rohamosan hanyatlani kezdett., 1453.November 15-én Izabella egy fiút, Alfonzot szült, és nyolc hónappal később János halálos ágyán volt, végül 1454. július 20-án. Henrik, aki újonnan elvált Blanche-tól, király lett.