az EREDETI CIKK
Huszonöt milligramm clomiphene citrát bemutatja a pozitív hatás a kezelés a férfi tesztoszteron-hiány – egy prospektív tanulmány
Carlos Teodósio Da Ros; Márcio Augusto Averbeck
Centro de Andrologia e Urologia, Porto Alegre, Brazília
Levelezés
ABSZTRAKT
BEVEZETÉS: Férfi tesztoszteron-hiány társul rossz szexuális funkció, életminőség (Életminőség)., A vizsgálat célja annak meghatározása volt, hogy a napi 25 mg-os klomifen-citrát (CC) hatásos-e az endogén tesztoszteron termelési útvonal stimulálásában, valamint annak kezelésére, hogy ez a gyógyszer terápiás lehetőségként alkalmazható-e a tüneti hipogonadizmusra.
Anyagok ÉS MÓDSZEREK: Ez egy prospektív vizsgálat volt. A 400 ng/dL alatti alacsony szexuális vágyú és tesztoszteronszinttel (t) rendelkező férfiakat a CC-hez választották. Vérmintákat kaptak a szérum t, ösztradiol, LH, lipidprofil és éhomi plazma glükóz kiindulási méréseinek meghatározására., Minden beteget napi 25 mg CC adaggal kezeltek legalább 3 hónapig. A betegeket megkérdezték, hogy tapasztaltak-e mellékhatásokat a CC alkalmazásával kapcsolatban, és tapasztaltak-e javulást szexuális profiljukban. Párosított minták A T-tesztet a terápiára adott válaszok elemzésére használták.
eredmények: kohorszunk 125 hipogonadizmussal és alacsony libidóval rendelkező férfiból állt. Az átlagos életkor 62 év (± 11,1 év) volt. A szérum T-szintek 309 ng/dL (kiindulási érték, középérték) és 642 ng/dL (3 hónappal a CC-kezelés megkezdése után, középérték) között mozogtak (p < 0, 001)., A szérum koleszterinszint 197-186 mg/dL (p = 0,003) között mozgott. A kezelés előtti és utáni HDL-koleszterin, trigliceridek, éhomi plazma glükóz és prolaktin összehasonlításakor nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. Minden férfi jelentett javulást a kezelés utáni QoL pontszámok. Súlyos nemkívánatos eseményeket nem regisztráltak.
következtetések: a CC hatékonyan stimulálta a tesztoszteron endogén termelését. A teljes koleszterin alacsonyabb szintjét három hónapos kezelés után igazolták., Ezt a gyógyszert terápiás lehetőségnek kell tekinteni néhány tüneti férfi tesztoszteronhiányban szenvedő beteg számára.
Kulcsszó: Hypogonadismus; Clomiphene; Kezelés Eredménye
BEVEZETŐ
a Férfi tesztoszteron-hiány szindróma kapcsolódó hormonális profil változást, amely negatívan befolyásolja a libidót, a szexuális funkció, hangulati, viselkedési, sovány testtömeg, illetve csont sűrűség (1)., Valójában a tesztoszteronhiány az erekció minőségének csökkenésével, a libidó elvesztésével, osteoporosissal, súlygyarapodással, izomgyengeséggel, csökkent sovány testtömeggel, diabetes mellitussal és kognitív változásokkal jár együtt (2). A szérum tesztoszteron (t) csökkenése a hypothalamus-hipofízis tengely (4) primer herekárosodásának (3) és/vagy diszfunkciójának tudható be. Ez a hiány az öregedő férfiaknál a T ösztradiol (5) perifériás átalakulása miatt megnövekedett testtömeghez, zsírszövethez és ösztrogénekhez kapcsolódik., A felesleges ösztradiol negatív visszacsatolási mechanizmusa paradox módon alacsony LH (luteinizáló hormon) szekréciót eredményez az agyalapi mirigyből, annak ellenére, hogy fiziológiailag alacsony T-szint (1).
jelenleg a szimptómás férfi tesztoszteronhiány leggyakoribb kezelése a T terápia különböző transzdermális, orális és injekciós beadási módszerekkel. A T-csere fő célja A t szérumszint normál tartományának elérése, valamint a panaszok pozitív hatásának elérése., Azonban ez a kezelés is társul bőrirritáció, gynecomastia, mellbimbó-érzékenység, herezsugorodás, valamint csökken a spermiumok száma (5). A T-csere a hipotalamusz–hipofízis–gonadális tengely elnyomását okozza negatív visszacsatolási mechanizmuson keresztül (1,6). A gonadotropin-felszabadító hormon (GnRH) alacsony szintje viszont tovább csökkenti a luteinizáló hormon (LH) és a follikulus stimuláló hormon (FSH) termelését az agyalapi mirigy által. Az alacsony LH-szintek a herékben lévő Leydig-sejtek alacsony T-termelésére utalnak., Az FSH csökkenése a spermatogenezis szuppresszióját eredményezheti (1).
az agyalapi mirigy gonadotropin szekréciójának fiziológiás gátlása a férfiaknál T-vel elsősorban az ösztrogénnel történő aromatizálással mediálódik, amely gátolja a GnRH hipotalamusz szekrécióját. A klomifen-citrát gyenge ösztrogénreceptor antagonista, ezért szelektív ösztrogénreceptor modulátornak tekinthető., Ez versenyez ösztradiol az ösztrogén receptorok szintjén a hipotalamusz, valamint blokkolja a normális negatív visszacsatolási mechanizmus keringő ösztradiol a hipotalamuszban, megakadályozva az ösztrogén korlátozza a termelés GnRH. A GnRH-szint emelkedése ezután arra ösztönzi az agyalapi mirigyet, hogy több FSH-t és LH-t szabadítson fel, ami a herék spermium-és T-termelésének növekedését eredményezi (7-9).
korlátozott számú publikáció bizonyította a CC hatékonyságát mind a férfi hipogonadizmus, mind a férfi meddőség kezelésében (1,10,11)., Bár a férfi hypogonadismusban szenvedő betegek CC-re adott biokémiai válaszáról számoltak be, nagyon kevés adat áll rendelkezésre a hypogonadismus CC-vel kezelt férfiak szubjektív eredményeiről (4).
a vizsgálat célja annak meghatározása volt, hogy a napi 25 milligramm klomifén-citrát adag hatékonyan stimulálja-e ezt az endogén t-előállítási utat (a szérum T-szintek emelkedésével), valamint a hypogonadismus tüneteinek javításában (szubjektív válasz).,
MATERIALD, MÓDSZEREK
A kohorsz, az egyik központ csak, állt a férfi, alacsony szexuális vágy, alacsony, normál, T (meghatározott szérum teljes T között 300 400 ng/dL) vagy az alatt normál, T (meghatározott szérum teljes T < 300 ng/dL), illetve a normál LH szint. A szérum total t szintjét a reggeli vérmintákban automatizált kemilumineszcencia immunoassay kit (Centaur®, Siemens)segítségével mértük. Ha a beteg panaszkodott a libidó csökkenése és bemutatott alacsony tesztoszteron szint, megismételte T, LH, lipid profil, éhgyomri glükóz és a prolaktin., A normál LH-szint feletti, elsődleges herékhiányra utaló férfiakat nem kínálták CC-kezeléssel. Azokat a férfiakat is kizárták, akik kóros PSA-szinttel rendelkeztek (PSA ≥ 2, 5 ng/mL ≤ 55 éves férfiaknál vagy PSA ≥ 4 ng/mL > 55 éves férfiaknál). Egyéb kizárási kritériumok voltak a korábbi thromboemboliás események, az emlőcarcinoma klinikai gyanúja és / vagy a beteg képtelensége a tájékozott beleegyezés megadására. A CC-ben szenvedő betegek kezelésére vonatkozó döntést a kezelési lehetőségek megvitatása után az urológus és a beteg választása hagyta., Bármilyen rendellenes fizikai eredményt jelentettek.
minden beteget napi 25 mg klomifen-citrát adaggal kezeltek, és ezt prospektív módon követték. Minden értékelésnél (3 havonta) meg kellett válaszolniuk a kezeléssel kapcsolatos globális értékelési kérdésre (javította-e ez a kezelés a Szexuális panaszok alapján a tüneteit? – libidó és erekció). Minden beteg legalább 3 hónapig szedte a gyógyszert. Az átlagos nyomon követés 6 hónap volt. Ha a beteg abban az időben némi javulást mutatott, határozatlan ideig kezeltek, de ha nem volt válasz, leállították a gyógyszert., Ugyanezt a laboratóriumi mérést végezték minden 3 hónappal később.
A statisztikai analízist SPSS® alkalmazásával végezték, p értékekkel < 0, 05 statisztikailag szignifikánsnak tekinthető. A vizsgált változók átlagáról és szórásáról is beszámoltak. A Student t tesztjét a szérum t és egyéb változók kezelés előtti és utáni eszközeinek összehasonlítására használták. A betegeket koruk szerint rétegezték a kezelési eredmények elemzése érdekében. A variancia (ANOVA) elemzését több mint két eszköz egyidejű összehasonlítására használták., A Chi négyzet tesztet a szubjektív eredmények elemzésére használták (globális értékelési kérdés: igen vagy nem) a beteg kora szerint.
a vizsgálat etikai jóváhagyását a helyi intézményi követelményeknek megfelelően szereztük meg, és minden tantárgytól írásos beleegyezést kaptunk.
a fő eredmény intézkedés ebben a tanulmányban a változás a T szint beadása után klomifén-citrát hipogonadális férfiak., Ebben a vizsgálatban a biokémiai hatásosságot úgy definiálják, mint a szérum t emelkedését a közép-normál tartományba (500 ng/dL felett; normál tartomány 206 ng/dL – 1200 ng/dL, kemilumineszcencia immunoassay – Centaur®, Siemens).
EREDMÉNYEK
A kohorsz állt 125 férfiak hypogonadismus alacsony normál vagy annál alacsonyabb T, illetve alacsony vagy normál LH kapcsolódó panasz a veszteség vagy csökkenés a libidó. A betegeket 2008 januárjától 2009 decemberéig prospektíven vonták be. Az átlagos életkor 62 év (± 11,2 év) volt. A szérum T-szint 310,27 ± 95,96 ng/dL (kiindulási érték) és 669,03 ± 239 között mozgott.,68 ng/dL (3 hónappal a CC megkezdése után) (p < 0,001) (1.ábra). Az átlagos szérum koleszterinszint 197,50 ± 39,03 mg/dL (kiindulási érték) és 187,35 ± 37,48 mg/dL (3 hónappal a CC megkezdése után) között mozgott (p = 0,001). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kezelés előtti és utáni HDL-koleszterin, trigliceridek, éhomi plazma glükóz és prolaktin összehasonlításakor (1.táblázat).,
a betegek hatvannyolc százaléka (n = 85) pozitív választ adott a globális értékelési kérdésre (ez a kezelés javította-e a tüneteket szexuális panaszok alapján?). A T szérum átlagos emelkedése magasabb volt azoknál a betegeknél, akik pozitív választ kaptak a globális értékelési kérdésre.
az objektív és szubjektív válaszok többnyire a beteg korától függtek. Minél fiatalabb volt a beteg, annál nagyobb volt a T szérumszint emelkedése (2.táblázat) és a pozitív QoL pontszám esélye. A szérum t átlagos emelkedése 465,4 ng / dL, 351,9 ng/dL és 288 volt.,7 ng/dL 30-50 éves (n = 22), 51-70 éves (n = 77) és ≥ 71 éves (n = 26) betegek esetében. A fiatalabb (30-50 éves) betegek t szérumszintjének átlagos emelkedése statisztikailag magasabb volt, mint az idősebb betegek (pl. 51-70 év, p = 0,04; ≥ 71 év, p = 0,006) (2.ábra).
a vizsgálati időszak alatt nem észleltek súlyos nemkívánatos eseményeket. Hat beteg (5%) panaszkodott a mellbimbó érzékenységére. Ez a panasz továbbra is fennállott a kezelés során néhány beteg esetében, mások pedig spontán eltűntek.,
a világ népessége növekszik és öregszik. Manapság nincs több kétség, hogy az idős férfiak csökkentik a tesztoszteron szérumszintjét. Az öregedő férfiak hypogonadizmusa a tesztoszteronszint folyamatos csökkenését eredményezi, 40 éves kor után évente 1% – kal (12). Fordított összefüggés van az alacsony szérum tesztoszteronszint és a Szexuális panaszok jelenléte között. Fontos megerősíteni, hogy a hipogonadizmus diagnózisa a laboratoriális adatoktól (szubnormális vagy alacsony normál tesztoszteron) és a klinikai tünetektől (13) függ.,
valójában úgy gondoljuk, hogy a 60 évnél idősebb betegek több mint 20% – a hipogonadizmus jeleit és tüneteit mutatja. Wu et al. a közelmúltban a tüneti hipogonadizmus 17% – át (az összes tesztoszteron kevesebb, mint 320 ng/dL) találták 3369 40-79 éves korú férfi populációjában (14). Ezek a hypogonadikus betegek panaszkodnak hangulat, memória, csökkent fizikai aktivitás, gyengeség, csökkent libidó és merevedési zavar (15,16).
a tesztoszteron terápia a libidó és a merevedési zavar kezelésére javallott hypogonadalis férfiakban., A tesztoszteron terápia célja a hormon élettani szintjének fenntartása. Az éjszakai erekcióhoz szükséges teljes tesztoszteron minimális mennyiségének durva kvantálása azt mutatta, hogy a teljes tesztoszteron 200 ng/dL megfelelő volt a maximális válaszhoz (17). Az ISSAM (International Society for the Study of Aging Male) azt sugallja, hogy a 200 ng/dL alatti teljes T értékek hipogonadizmust képviselnek, és kezelni kell (15), a 200 ng/dL és 400 ng/dL közötti t-szinttel rendelkező férfiak pedig a T-kiegészítés terápiás vizsgálatát tapasztalhatják., Annak ellenére, hogy a T terápia nem utánozza a normál cirkadián hormonszekréciót, általában sikeres.
a klomifen-citrát (CC) egy orálisan beadott, nem szteroid ovulációs gyógyszer, amelyet általában a női meddőség kezelésében használnak. Ez a gyógyszer ösztrogén és antiösztrogén tulajdonságokkal rendelkezik, és növeli a szteroidogenezist (18). Kimutatták, hogy a CC növeli a T-szintet mind a normál, mind az impotens hipogonadális férfiaknál, valószínűleg tükrözve az ösztrogén elsőbbségét a T felett a férfi gonadális funkció visszacsatolási szabályozásában., Egy kis, kettős-vak, placebo-kontrollos, crossover vizsgálatban a klomifen placebo ellen impotens férfiak másodlagos hypogonadismus, Guay et al. jelentős t emelkedést figyeltek meg a klomifénnel (19). Tenover et al. a krónikus CC-t (6) alkalmazó tíz férfi csoportban a T szérumszintjének javulását is észlelték. A CC vonzereje a funkcionális hypogonadotrop hypogonadismus férfiakban történő kezelésében a fiziológiás hipotalamusz-hipofízis-gonadális visszacsatolási szabályozás és funkció újbóli kialakításában rejlik (20). Guay et al., volt jó eredményeket libidó, erekció, amikor a 173 beteg használt 50mg 3-szor egy héten. Hetvenöt százaléknak javult az erekciós funkciója, 39% – uk visszatért a normális szexuális funkcióhoz (21). Mindazonáltal a tesztoszteron hiány korrekciója más jótékony hatással is járhat. Ezek magukban foglalhatják az energia és a jólét növelését, valamint a vérszegénység vagy a csontvesztés megelőzését, a hypogonadizmus súlyosságától függően., Ha a beteg nem tudja fenntartani a tesztoszteron szintje a normál tartományban után clomiphene megszűnt, állandó tesztoszteron pótló intramuscularis injekció, transzdermális tapasz vagy gélek kell tekinteni (21).
a vizsgálat során alacsony napi orális klomifén-citrát adagot (25 mg) alkalmaztunk 125, 62 éves átlagos korú férfiban. Minden betegnél alacsony volt a normál vagy a normál T szint alatt, és mindegyikük panaszkodott a libidó csökkenésére vagy elvesztésére. Beiratkoztak és prospektív módon követték őket. A kezelés utáni T-szintek átlagosan 115% – kal emelkedtek., Mind az objektív, mind a szubjektív válaszok lenyűgözőbbek voltak a fiatalabb betegeknél. Figyelembe véve, hogy a klomifen a központi tengelyen hat, végül stimulálja a tesztoszteron termelését a herék által, a fiatal férfiak nagyobb hasznot hozhatnak, mint az idősek, elméletileg egy nagyobb heresejt-tartalékkal.
ebben a vizsgálatban nem használtunk validált QoL kérdőívet. Ez korlátozást jelent. A globális értékelési kérdés azonban néhány információt szolgáltathat a kezelésre adott szubjektív válaszról. Ráadásul az átlagos nyomon követés csak 6 hónap volt (rövid távú nyomon követés)., További vizsgálatokra van szükség a hosszú távú eredmények értékeléséhez a klomifen-citrát alkalmazása tekintetében a férfi tesztoszteronhiány kezelésére.
következtetések
adataink azt mutatták, hogy a 25 mg klomifen-citrát napi adagja hatékonyan stimulálta az endogén t termelést egy rövid nyomon követés során. Másrészt az összes koleszterin alacsonyabb szintjét 3 hónapos kezelés után ellenőrizték. Mind a CC-re adott objektív, mind a szubjektív válaszok többnyire a beteg korától függtek: minél fiatalabb volt a beteg, annál nagyobb volt a T szérum növekedése és a pozitív QoL pontszám esélye., A vizsgálati időszak alatt nem észleltek súlyos nemkívánatos eseményeket. Ezt a gyógyszert terápiás lehetőségnek kell tekinteni a tüneti férfi tesztoszteronhiányban szenvedő betegek számára.
összeférhetetlenség
nincs bejelentett.
2. Travison TG, Morley JE, Araujo AB, O ‘ Donnell AB, McKinlay JB: the relationship between libidó and testosterone level in aging men. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2509-13.
3. Neaves WB, Johnson L, Porter JC, Parker Cr Jr, Petty CS: Leydig sejtszám, napi spermium termelés, és szérum gonadotropin szint idősödő férfiak. J Clin Endocrinol Metab., 1984; 59: 756-63.
4. Taylor F, Levine L: klomifen-citrát és tesztoszteron-gél pótló kezelés férfi hypogonadismus esetén: hatásosság és kezelési költség. J Szex Med. 2010; 7 (1 Pt 1): 269-76.
6. Morales A, Heaton JP, Carson CC 3rd: Andropause: helytelen elnevezés egy igazi klinikai entitáshoz. J Urol. 2000; 163: 705-12.
7. Ioannidou-Kadis S, Wright PJ, Neely RD, Quinton R: a felnőttkori izolált hipogonadotrop hipogonadizmus teljes megfordítása klomifén-citráttal. Fertil Steril. 2006; 86: 1513.e5-9.
8. Goldstein SR, Siddhanti S, Ciaccia AV, Plouffe L Jr.,: A szelektív ösztrogén receptor modulátorok farmakológiai felülvizsgálata. Hum Reprod Frissítés. 2000; 6: 212-24.
9. Tenover JS, Bremner WJ: a normál öregedés hatása az agyalapi mirigy-gonadális tengelyre a krónikus klomifén adagolásra férfiakban. J Androl. 1991; 12: 258-63.
11. Whitten SJ, Nangia AK, Kolettis PN: a hipogonadotrop hipogonadizmusban szenvedő betegek kiválasztása reagálhat a klomifén-citrát kezelésre. Fertil Steril. 2006; 86: 1664-8.
12., Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR; Baltimore longitudinális tanulmány az öregedés: longitudinális hatása a szérum teljes és szabad tesztoszteron szint egészséges férfiak. Baltimore longitudinális tanulmány az öregedés. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 724-31.
13. Black AM, Day AG, Morales A: a klinikai és biokémiai vizsgálatok megbízhatósága tüneti késői hypogonadismusban: lehet-e eset egy 3 hónapos terápiás vizsgálatra? BJU Int. 2004; 94: 1066-70.
16. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, et al.,: Tesztoszteron terápia felnőtt férfiak androgénhiányos szindrómák: endokrin társadalom klinikai gyakorlat iránymutatás. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 1995-2010. Erratum in: J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2688.
18. Tan RS, Vasudevan D: a klomifen-citrát használata a szteroid visszaélés másodlagos korai andropause visszafordítására. Fertil Steril. 2003; 79: 203-5.
19. Guay AT, Bansal S, Heatley GJ: az endogén tesztoszteron szint emelésének hatása másodlagos hipogonadizmussal rendelkező impotens férfiaknál: kettős vak placebo-kontrollos vizsgálat klomifen-citráttal. J Clin Endocrinol Metab., 1995; 80: 3546-52.
20. Burge Úr, Lanzi RA, Skarda ST, Eaton RP: az idiopátiás hipogonadotróp hipogonadizmust egy férfi futóban a klomifén-citrát megfordítja. Fertil Steril. 1997; 67: 783-5.
21. Guay AT, Jacobson J, Perez JB, Hodge MB, Velasquez e: a Clomiphene növeli a szabad tesztoszteron szintet mind a másodlagos hipogonadizmussal, mind az erekciós diszfunkcióval rendelkező férfiaknál: ki jár, és nem előnyös? Int J Impot Res.2003; 15: 156-65.