Madame Lelica

Sugárzás okozta pulmonális fibrózis alakul ki a következő sugárkezelés a mellkasfal, illetve a tüdő rosszindulatú daganatok, befolyásolja az életminőséget pedig gyakran halálos . Hasonlóképpen, a tüdőfibrózis idiopátiás formái az extracelluláris mátrix progresszív felhalmozódását mutatják, ami légzési elégtelenséghez vezet ., Jelenleg a tüdőfibrózis sugárzás által kiváltott vagy idiopátiás formáinak kezelése korlátozott és nagyrészt hatástalan. Az immunszuppresszív terápiák idiopátiás tüdőfibrózisban károsak lehetnek, és korlátozott hatású, sugárzás által indukált fibrózisban alkalmazzák őket . A növekvő bizonyítékok arra utalnak, hogy a makrofágok a tüdőfibrózis kritikus szabályozói ; azonban az érintett altípusok és a felelős mechanizmusok csak most kezdik megérteni., A pulmonalis makrofágok kritikusak a veleszületett immunitás és a kórokozókra vagy sérülésekre adott válasz szempontjából, de fontos szerepet játszanak a gyulladás és a sebgyógyulás megoldásában is. Ezek a sokoldalú immunsejtek különböző eredetű heterogén populációkból állnak, amelyek a tüdőben egyedülálló helyeken élnek.

a pulmonalis szöveti makrofágok anatómiai helyek alapján alcsoportokra oszthatók: alveoláris makrofágok (AMS) és interstitialis makrofágok (IMs)., Az AMs-t és az IMs-t a CD11c és CD11b differenciál expressziója és a kolónia stimuláló faktor receptor (CSFR) altípusok alapján választják el egymástól . A lakossági AMs az embriogenezis során a tojássárgából származik, és hosszú élettartamú sejtek, amelyek a homeosztázis során önmegújulnak . Ezenkívül az AMs posztnatálisan a ccl2/CCR2 tengelyen keresztül felvett keringő monocitákból származik ., Egy összehasonlító vizsgálat lakos felvett AMs során kísérleti akut tüdőkárosodás talált felvett AMs dúsított az immunrendszer jelző, gyulladás, glycolytic, valamint arginin anyagcsere, mivel rezidens AMs jellemezte elterjedése, tricarboxylic sav ciklus, aminosavak, illetve zsírsav anyagcsere-folyamatokra .

az IMs mind a sárgazsák makrofágokból, mind a csontvelőből származó monocitákból származik, és keringő monocitákkal pótolható . Az IMs három különböző populációját a felszíni markerek és a forgalom aránya különbözteti meg., Együttesen az IM populációk a tüdőben lévő extravaszkuláris myeloid sejtek ∼9% – át teszik ki, míg az AMs a sejtek halmazának ∼75% – át teszi ki . Nevezetesen, a CSF2R kifejezése kiemelkedő az AMs-en, míg a CSF1R az összes olyan im altípust jellemzi, amelyek hosszú életűek a homeosztázis során, de végül feltöltődnek a keringésből .

A makrofágok gyakran a fibrogén helyek közvetlen közelében találhatók, és hozzájárulhatnak a krónikus gyulladáshoz a progresszív fibrózis elősegítése érdekében., A legújabb tanulmányok meghatározzák a specifikus makrofágpopulációk szerepét a fibrogenezis különböző formáiban, de a különböző markerek használata az AMs versus IMs osztályozásához és a különböző kimerülési módszerek különböző vizsgálatokban kihívást jelentenek az összehasonlítások során. Ezenkívül sérülés esetén monocitákat vesznek fel a tüdőbe, és megkülönböztetik a monocita eredetű makrofágokat, amelyek mind az alveoláris, mind az interstitialis terekbe beléphetnek ., A bleomicin által indukált tüdőfibrózisban a fibrózis kialakulásához a szöveti rezidens AMs vagy IMs helyett monocita eredetű (toborzott) AMs szükséges, és a toborzott transzkriptóma a rezidens AMs-szel szemben jelentősen különbözik . Ezzel szemben a II. típusú alveoláris epiteliális sejt által kiváltott fibrózis modell ismételt sérülése esetén a Ly6Chi monocita eredetű, nem rezidens makrofágok fibrózist vezetnek. Az European Respiratory Journal e számában Meziani et al. a gr-1− IMs-t a sugárzás által indukált fibrózis kialakulásához szükséges pulmonalis makrofág populációként azonosították., Ha ön arra számít, hogy három különböző formái, a tüdő fibrózis, belekeverte három különböző típusú tüdő makrofágok mindkét alveoláris pedig interstitialis terek, mint a vezetők a betegség. Tehát a makrofágok helye, eredete vagy aktiválási fenotípusa számít?

az M1/M2 polarizációt eredetileg a makrofágok interferon-γ vagy interleukin-4 in vitro stimulációra adott differenciált válaszai határozták meg ., M1 makrofágok közvetíteni ellenállást a kórokozókkal szemben, hanem hozzájárulnak szövetelhalás, miközben M2 makrofágok kevésbé mérgező a mikrobák, valamint a fogadó sejt, gyulladáscsökkentő, valamint reparatív funkciók , de gyakran részt vett a aberrált seb-gyógyító vezető fibrózis, a vese, húgyhólyag, máj, tüdő . Ez az M1 / M2 paradigma azonban a spektrum szélsőségeit képviseli, míg az in vivo aktivált makrofágok vegyes fenotípusokat kaphatnak ., Emellett a pulmonalis makrofágok nagyon plasztikusak, és a terminálisan differenciált állapotok elérése helyett átmeneti aktivációs fenotípusokhoz juthatnak .

Meziani et al. megállapította, hogy mind az AMs, mind az IMs a sugárzás után 20 héttel nőtt, amikor a fibrózis előrehaladt. Az IMs erős m2 fenotípust mutat 20 héten keresztül, amint azt a CD206 up-szabályozása, az argináz mRNS 400-szoros növekedése és az M1 markerek down-szabályozása is bizonyítja. Ezzel szemben az AMs vegyes M1/M2 fenotípusokat mutat., Kihasználva a képessége, clodronate adott orron, hogy lebontó mind a rezidens, illetve felvett AMs ellen képessége CSF1R semlegesítés, hogy kifejezetten lebontó IMs, ez a tanulmány meggyőzően mutatta kimerülése IMs a heti 15-20 post-sugárzás expozíciós határértékek fejlesztés, a sugárzás által kiváltott tüdő fibrózis. A szerzők azt is megállapították, fokozott beszivárgása makrofágok m2-szerű fenotípusok parenchyma humán sugárzás által kiváltott tüdőfibrózis., Feltűnően, egy co-kultúra rendszer csak IMs izolált fibrotikus tüdő, de nem AMs, indukálhatja fibroblasztok előállítására α-simaizom aktin és átalakítja növekedési faktor-β, fémjelzi a myofibroblast differenciálódás. Ezek az adatok együttesen meghatározzák az IMs kritikus szerepét ebben a modellben.

különböző makrofág populációk bevonása a különböző tüdőfibrózis modellekbe a fibrogenezis különböző útjait tükrözheti., Sugárzás okozta pulmonális fibrózis alakul ki, több mint 20 hét magában kárt tüdő parenchyma valamint alveoláris terek, míg intratracheal bleomycin vagy ismétlődő kár a II-es típusú alveoláris hám vezet fibrózis 2-3 héttel a sérülés valószínűleg korlátozott, hogy a tüdő hám. Ezenkívül a bleomicin által indukált tüdőfibrózis 28 nap elteltével önkorlátozó, és gyakran 8-12 hét alatt megszűnik ., Érdekes módon a következő bleomycin kezelés monociták folyamatosan különbséget tenni, hogy a felvett AMs, de a következő állásfoglalást ezek monocyte eredetű AMs egyre hasonló szövet-rezidens AMs a génexpresszió profilok . Hasonlóképpen, az IMs növekedése a sugárzás által kiváltott tüdőfibrózis során, ami monocita eredetű IMs felhalmozódására utal. Így, úgy tűnik, a közös téma lehet makrofágok kapcsolódó tüdőfibrózis patológia leggyakrabban származik a keringő monociták helyétől függetlenül alveoláris versus interstitialis térben., Hisszük, hogy a sérülés helye és időtartama olyan tényezők, amelyek befolyásolják, hogy ezek a sejtek végül felhalmozódnak-e a tüdőfibrózis különböző formáiban.

Ha az eredet patogenezist diktál, ez felveti az irányított terápiák lehetőségét a monocita eredetű makrofágok felvételének blokkolásával. A CCR2 kimerüléséről először 2001-ben mutatták ki , hogy korlátozza a bleomicin által indukált fibrózist, és kritikus fontosságú az epithelialis sérülés modell és a sugárzás által kiváltott tüdőfibrózis szempontjából is, tehát a ccl2/CCR2 a mágikus cél? Lehet, hogy nem ilyen egyszerű., Legutóbbi munkája a modell interleukin-17-függő herpeszvírus okozta fibrózis post-őssejt-transzplantáció meglepő módon azt mutatta, hogy a CCR2 veszteség okozta betegség rosszabb , ami arra utal, hogy jelentős különbségek fibrózis kapcsolatos kórokozó inger ellen steril sérülés. Továbbá, az idiopátiás tüdőfibrózis gyenge kimenetele miatt egy anti-CCL2 terápia 2. fázisú vizsgálatát Korán leállították, és váratlanul magasabb CCL2 szintet eredményezett a betegeknél., A receptor célzása valószínűleg sokkal hatásosabb, mivel a CCR2 több ligandumot képes megkötni, de a tüdőfibrózis CCR2-irányított terápiájáról nem állnak rendelkezésre jelentések. Van azonban egy ccr2/CCR5 kettős antagonista vizsgálata májfibrózisban .

az IMs azonosítása, mint a sugárzás által kiváltott tüdőfibrózis fő hajtóereje, új CSF1R-célzott terápiás stratégiákat biztosít. A CSF1R erősen expresszálódik a tumorral összefüggő makrofágokban is, amelyek feltételezhetően tumorengedélyesek és immunszuppresszívak ., A csf1r inhibitorokkal végzett klinikai vizsgálatok a rákterápiában folyamatban vannak, és elképzelhető, hogy ezt a terápiát a sugárzás által kiváltott tüdőfibrózis kezelésére alkalmazzák. Érdekes lesz látni, hogy ha a jövőben vizsgálatok bleomycin pedig epithelialis sejt sérülés modellek mutatják előny következő CSF1R semlegesítés, hogy segítsen a további kérdések tisztázása származási szemben a helyét. Míg a Meziani et al., a vizsgálat meghatározza az M2-szerű IMs fontosságát a sugárzás által indukált tüdőfibrózisban, az IMs erősen immunszuppresszív, és a teljes elimináció túlérzékenységet okoz az asztma indukciójával szemben, és felgyorsítja az akut graft versus host betegséget a vérképző őssejt-transzplantációs beállításokban . Ezért óvatosság szükséges, ha az IM depletion stratégiákat terápiaként vesszük figyelembe. Míg a zsűri ” be ” a makrofágok tüdőfibrózisban betöltött szerepével kapcsolatban, még több kutatásra van szükségünk ahhoz, hogy megértsük, hogyan, mikor és hol célozzuk meg ezeket a sejteket terápiás előnyökre.,

i xmlns:hwp= “http://schema.highwire.org/Journal ” > 2018.január 16-án érkezett., i xmlns: hwp = “http://schema.highwire.org/Journal ” > elfogadott 2018. február 20.

• Copyright ©ERS 2018

1. Groves AM,
2. Johnston CJ,
3. Williams JP, et al.

az infiltráló monociták szerepe a sugárzás által kiváltott tüdőfibrózis kialakulásában. Radiat Res 2018; a sajtóban .

↵

1. Gurczynski SJ,
2. Procario MC,
3. O ‘ Dwyer DN, et al.

a ccr2 jelátvitel elvesztése megváltoztatja a leukocita toborzást és súlyosbítja a gamma-herpeszvírus okozta pneumonitist és fibrózist csontvelő-transzplantációt követően. Am J Physiol Tüdősejt Mol Physiol 2016; 311: L611-L627.,

1. Raghu G,
2. Martinez FJ,
3. Brown KK, et al.

CC-chemokine ligand 2 gátlás idiopátiás tüdőfibrózisban: a carlumab 2. fázisú vizsgálata. EUR Respir J 2015; 46: 1740-1750.

↵

1. Friedman S,
2. Sanyal A,
3. Goodman Z, et al.

a cenicriviroc hatásossági és biztonságossági vizsgálata alkoholmentes steatohepatitis kezelésére májfibrózisban szenvedő felnőtt betegeknél: CENTAUR 2b fázisú vizsgálat kialakítása. Kortárs Klinikai Vizsgálatok 2016; 47: 356-365.,

↵

1. Lefebvre E,
2. Gottwald M,
3. Lasseter K, et al.

a cenicriviroc farmakokinetikája, biztonságossága és CCR2/CCR5 antagonista aktivitása enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Clin Transl Sci 2016; 9: 139-148.

↵

1. Laoui D,
2. Van Overmeire E,
3. de Baetselier P, et al.

funkcionális összefüggés a tumor-asszociált makrofágok és a makrofág kolónia-stimuláló faktor között, mint a rák progressziójának hozzájárulói. Front Immunol 2014; 5: 489.,

1. Cannarile MA,
2. Weisser M,
3. Jacob W, et al.

kolónia-stimuláló faktor 1 receptor (CSF1R) gátlók a rákkezelésben. J Immunother Cancer 2017; 5: 53.

1. Bedoret D,
2. Wallemacq H,
3. Marichal T, et al.

a tüdő interstitialis makrofágjai megváltoztatják a dendritikus sejtfunkciókat, hogy megakadályozzák a légúti allergiát egerekben. J Clin Invest 2009; 119: 3723-3738.

1. MacDonald KP,
2. Palmer JS,
3. Cronau S, et al.,

az 1-es kolónia-stimuláló faktor receptor elleni antitest kimeríti a monociták és a szövet – és daganatellenes makrofágok rezidens alcsoportját, de nem gátolja a gyulladást. Vér 2010; 116: 3955-3963.