Farmakoterápiás csoport: Ügynökök dermatitis, kivéve a kortikoszteroidoknak, ATC kód: D11AH01
hatásmechanizmus, illetve farmakodinámiás hatások
a hatásmechanizmus A takrolimusz atópiás dermatitis nem teljesen tisztázott. Míg a következőket figyelték meg, ezen megfigyelések klinikai jelentősége atópiás dermatitisben nem ismert.,
egy specifikus citoplazmatikus immunofilinhez (FKBP12) való kötődése révén a takrolimusz gátolja a T-sejtekben a kalciumfüggő jelátviteli utakat, ezáltal megakadályozza az IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 és más citokinek, például GM-CSF, TNF-α és IFN-γ transzkripcióját és szintézisét.
In vitro a normál emberi bőrből izolált Langerhans-sejtekben a takrolimusz csökkentette a T-sejtek stimuláló aktivitását. Kimutatták továbbá, hogy a takrolimusz gátolja a gyulladásos mediátorok felszabadulását a bőr hízósejtjeiből, a bazofilekből és az eozinofilekből.,
állatokban a takrolimusz kenőcs elnyomta a gyulladásos reakciókat olyan kísérleti és spontán dermatitisz modellekben, amelyek hasonlítanak a humán atópiás dermatitiszre. A takrolimusz kenőcs nem csökkentette a bőr vastagságát, és nem okozott bőr atrófiát állatokban.
atópiás dermatitisben szenvedő betegeknél a takrolimusz kenőcs kezelés alatt a bőrelváltozások javulása a Langerhans-sejteken csökkent Fc receptor expresszióval és a T-sejtekkel szembeni hiperstimulációs aktivitásuk csökkenésével járt. A takrolimusz kenőcs nem befolyásolja a kollagén szintézisét emberekben.,
klinikai hatásosság és biztonságosság
a Protopic hatásosságát és biztonságosságát több mint 18 500 takrolimusz kenőccsel kezelt betegnél értékelték az I-III. fázisú klinikai vizsgálatokban. A hat fő vizsgálat adatait itt mutatjuk be.
A hat hónapos, multicentrikus, kettős vak, randomizált vizsgálatban, 0,1% – a takrolimusz kenőcsöt alkalmaztak, kétszer-egy-nap-felnőtt, közepes vagy súlyos atópiás dermatitis, valamint ahhoz képest, hogy egy lokális kortikoszteroid alapú kezelés (0,1% – os a hidrokortizon-butirát a csomagtartóban, illetve végtagok, 1% hidrokortizon-acetát arc, nyak)., Az elsődleges végpont a válaszarány volt a 3.hónapban, amelyet azon betegek arányaként határoztak meg, akiknél a mEASI (módosított ekcéma terület és súlyossági Index) legalább 60% – kal javult a kiindulási érték és a 3. hónap között. A válaszadási arány a 0,1% – os takrolimusz csoport (71.6%) szignifikánsan magasabb volt, mint a helyi kortikoszteroid alapú kezelési csoport (50.8%; p<0.001; 1.Táblázat). A 6. hónapban mért válaszarányok hasonlóak voltak a 3 hónapos eredményekhez.
1. táblázat: hatásosság a 3. hónapban
§ helyi kortikoszteroid kezelés = 0.,1% hidrokortizon-butirát a törzsön és a végtagokon, 1% hidrokortizon-acetát az arcon és a nyakon
§ magasabb értékek = nagyobb javulás
a legtöbb mellékhatás előfordulása és jellege hasonló volt a két kezelési csoportban. A takrolimusz-kezelési csoportban gyakrabban fordult elő bőrégés, herpes simplex, alkoholintolerancia (az arc kipirulása vagy a bőr érzékenysége az alkoholfogyasztás után), bőr bizsergés, hyperaesthesia, akne és gombás dermatitis. A vizsgálat során egyik kezelési csoportban sem volt klinikailag releváns változás a laboratóriumi értékekben vagy a vitális jelekben.,
a második tárgyalás, gyermekeknek 2-től 15 évig közepesen súlyos vagy súlyos atópiás dermatitis kapott napi kétszeri kezelés három hét 0.03% takrolimusz tartalmú, 0,1% – a takrolimusz tartalmú vagy 1% hidrokortizon-acetát kenőcs. Az elsődleges végpont az mEASI görbe alatti területe (AUC) volt, a kezelés időtartama alatt átlagolt kiindulási érték százalékában. Ennek a multicentrikus, kettős-vak, randomizált vizsgálatnak az eredményei azt mutatták, hogy a takrolimusz kenőcs 0, 03% és 0, 1% – kal szignifikánsan hatékonyabb (p<0.,001 mindkét esetben), mint 1% hidrokortizon-acetát kenőcs (2.táblázat).
2. táblázat: hatásosság a 3. héten
§ alacsonyabb értékek = nagyobb javulás
a helyi bőrégések incidenciája magasabb volt a takrolimusz kezelési csoportokban, mint a hidrokortizon csoportban. A Pruritus idővel csökkent a takrolimusz csoportokban, de a hidrokortizon csoportban nem. A klinikai vizsgálat során egyik kezelési csoportban sem volt klinikailag releváns változás a laboratóriumi értékekben vagy a vitális jelekben.,
a cél A harmadik multicentrikus, kettős vak, randomizált vizsgálat a biztonságosság a 0,03% – a takrolimusz tartalmú alkalmazott egyszer vagy kétszer egy nap képest kétszer napi egyszeri 1% hidrokortizon-acetát kenőcs, a gyermekek, a közepes vagy súlyos atópiás dermatitis. A kezelés időtartama legfeljebb három hét volt.
3. táblázat: hatásosság a 3. héten
§ magasabb értékek = nagyobb javulás
az elsődleges végpontot úgy határozták meg, hogy az mEASI százalékos csökkenését a kezelés kezdetétől a kezelés végéig., Statisztikailag szignifikánsan jobb javulást mutattak naponta egyszer és naponta kétszer 0, 03% takrolimusz kenőcs esetén a napi kétszeri hidrokortizon-acetát kenőcshöz képest (p<0, 001 mindkét esetben). A napi kétszeri 0,03% takrolimusz kenőcs kezelés hatékonyabb volt, mint a napi egyszeri alkalmazás (3.táblázat). A helyi bőrégetés incidenciája magasabb volt a takrolimusz kezelési csoportokban, mint a hidrokortizon csoportban. A vizsgálat során egyik kezelési csoportban sem volt klinikailag releváns változás a laboratóriumi értékekben vagy a vitális jelekben.,
a negyedik tárgyalás, körülbelül 800 betegek (év ≥2 év) kapott 0.1% takrolimusz tartalmú időszakosan vagy folyamatosan egy nyílt, hosszú távú biztonsági vizsgálat akár négy évig, 300 kezelt betegek legalább három évig, illetve 79 kezelt betegek legalább 42 hónap. Az EASI-pontszám és az érintett testfelület kiindulási értékéhez képest bekövetkezett változások alapján a betegek életkoruktól függetlenül minden későbbi időpontban javultak atópiás dermatitisükben., Ezenkívül a klinikai vizsgálat teljes időtartama alatt nem volt bizonyíték a hatásosság csökkenésére. A mellékhatások összesített incidenciája a vizsgálat előrehaladtával minden, életkorától független beteg esetében csökkent. A három leggyakoribb mellékhatás az influenzaszerű tünetek (hideg, nátha, influenza, felső légúti fertőzés stb.), viszketés és bőrégetés. Ebben a hosszú távú vizsgálatban nem figyeltek meg korábban nem jelentett nemkívánatos eseményeket rövidebb időtartamú és/vagy korábbi vizsgálatokban.,
a takrolimusz kenőcs hatásosságát és biztonságosságát enyhe-súlyos atópiás dermatitisz fenntartó kezelésében két, III.fázisú multicentrikus klinikai vizsgálatban 524, hasonló kialakítású betegen, egy felnőtt betegen (≥16 év) és egy gyermekgyógyászati betegen (2-15 év) értékelték. Mindkét vizsgálatban az aktív betegségben szenvedő betegek egy nyílt időszakba (OLP) léptek be, amelynek során az érintett elváltozásokat takrolimusz kenőccsel kezelték naponta kétszer, amíg a javulás el nem érte az előre meghatározott pontszámot (a vizsgáló globális értékelése ≤ 2, azaz., tiszta, szinte tiszta vagy enyhe betegség) legfeljebb 6 hétig. Ezt követően a betegek legfeljebb 12 hónapig kettős-vak betegség-ellenőrzési periódusba (DCP) léptek be. A betegeket randomizálták vagy takrolimusz kenőcs (0,1% felnőtt; 0,03% gyermek), vagy jármű, naponta egyszer, hetente kétszer, hétfőn és csütörtökön. Ha a betegség súlyosbodása következett be, a betegeket nyílt elrendezésű takrolimusz kenőccsel kezelték naponta kétszer, legfeljebb 6 hétig, amíg az IGA pontszám ≤2 lett.,
Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a száma volt, a betegség súlyosbodása igénylő “jelentős terápiás beavatkozás” során a DCP, meghatározott súlyosbodása egy IGA 3-5 (azaz közepes, súlyos, nagyon súlyos betegség) első napján a fáklyát, igénylő, több mint 7 nappal a kezelés. Mindkét vizsgálat szignifikáns előnyt mutatott a takrolimusz kenőcs heti kétszeri alkalmazásával az elsődleges és a legfontosabb másodlagos végpontok tekintetében 12 hónapos időszak alatt, enyhe-súlyos atópiás dermatitisben szenvedő betegek összesített populációjában., A közepesen súlyos vagy súlyos atópiás dermatitisben szenvedő betegek összesített populációjának szubanalízisében ezek a különbségek statisztikailag szignifikánsak maradtak (4.táblázat). Ezekben a vizsgálatokban nem észleltek korábban nem jelentett mellékhatásokat.
4. táblázat: hatásosság (közepesen súlyos vagy súlyos szubpopuláció)
De: betegség exacerbációja
p<0, 001 a takrolimusz kenőcs javára 0, 1% (felnőttek) és 0.,03% (gyermekek) az elsődleges és a legfontosabb másodlagos végpontok
esetében egy hét hónapos, kettős-vak, randomizált, párhuzamos csoportú, közepesen súlyos vagy súlyos atópiás dermatitisben szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (2-11 éves) végzett vizsgálatot végeztek. Az egyik karon a betegek Protopic 0,03% kenőcsöt (n=121) kaptak naponta kétszer 3 héten át, majd ezt követően naponta egyszer a clearance-ig. A komparátor karon a betegek 1% hidrokortizon-acetát kenőcsöt (HA) kaptak fejre és nyakra, és 0,1% hidrokortizon-butirát kenőcsöt törzsre és végtagokra (n=111) naponta kétszer 2 héten át, majd HA naponta kétszer minden érintett területre., Ebben az időszakban mind a betegek, mind ellenőrzés tárgya (n=44) kapott egy elsődleges immunizációs, valamint kezelés újrakezdése egy fehérje-konjugált vakcina ellen Neisseria menigitidis serogroup C.
Az elsődleges végpont a tanulmány volt a válaszadási arány védőoltás, meghatározott százalékában betegek szérum baktericid antitest (SBA) titer ≥ 8 a héten 5 látogatást. A válaszarány elemzése az 5. héten egyenértékűséget mutatott a kezelési csoportok között (hidrokortizon 98,3%, takrolimusz kenőcs 95,4%; 7-11 év: 100% mindkét karon). A kontrollcsoport eredményei hasonlóak voltak.,
az oltásra adott elsődleges választ nem befolyásolta.