Madame Lelica

Säteily-aiheuttama keuhkojen fibroosia kehittyy seuraavien sädehoitoa rintakehän ja keuhkojen pahanlaatuisten kasvainten, vaikuttaa elämänlaatuun ja on usein tappava . Vastaavasti idiopaattinen keuhkofibroosin muoto osoittaa solunulkoisen matriisin asteittaista kertymistä, mikä johtaa hengityksen vajaatoimintaan ., Tällä hetkellä joko säteilyn tai idiopaattisen keuhkofibroosin muotojen hoidot ovat vähäisiä ja suurelta osin tehottomia. Immunosuppressiiviset hoidot voivat olla haitallisia idiopaattinen keuhkofibroosi , ja käytetään säteilyn aiheuttama fibroosi rajoitettu vaikutus . Kasvava näyttöä siitä, makrofagit ovat tärkeitä sääntelyviranomaisten keuhkofibroosi ; kuitenkin alatyyppejä mukana ja mekanismeja vastuussa ovat juuri alkaneet ymmärtää., Keuhkojen makrofagien ovat kriittinen synnynnäinen immuniteetti ja vastaus taudinaiheuttajia tai vammoja, mutta myös tärkeä rooli resoluutio on tulehdusta ja haavan paranemista. Nämä monipuoliset immuunisolut koostuvat heterogeenisistä populaatioista, joilla on eri alkuperää ja jotka asuvat ainutlaatuisissa paikoissa keuhkojen sisällä.

Keuhkojen kudosten makrofagit voidaan jakaa osajoukkoihin perustuu anatominen paikoissa: keuhkorakkuloiden makrofagien (AMs) ja kudosten makrofagit (IMs)., AMs ja IMs erotetaan toisistaan cd11c: n ja CD11b: n differentiaalisen ilmentymisen ja colony stimulating factor receptor (CSFR) – alatyyppien perusteella . Asuin AMs peräisin ruskuaispussi alkionkehityksen aikana ja ovat pitkäikäisiä soluja, jotka itse uudistaa aikana homeostaasiin . Lisäksi AMs peräisin synnytyksen jälkeen kiertävän monosyyttien palvelukseen kautta CCL2/CCR2-akselilla ., Tutkimuksessa verrattiin asuva ja palvelukseen AMs aikana kokeellinen akuutin keuhkovaurion löytynyt palvelukseen AMs rikastettu immuuni signalointi, tulehdus ja glykolyyttisiä ja arginiini aineenvaihduntaa, kun taas asukas AMs oli ominaista leviämisen, tricarboxylic acid cycle, aminohappojen ja rasvahappojen aineenvaihdunnan polkuja .

IMs ovat peräisin sekä ruskuaispussin makrofagit ja luuytimen johdettu monosyytit , ja voidaan kasvatetaan kierrättämällä monosyytit . Kolme erillistä IMs-populaatiota erotetaan pintamarkkereista ja vaihtuvuusasteista., Yhdessä IM-populaatiot käsittävät ∼9% keuhkojen ekstravaskulaarisista myeloidisista soluista, kun taas AMs muodostaa ∼75% tästä soluryhmästä . Erityisesti ilmaus CSF2R on merkittävä AMs kun CSF1R leimaa kaikki IM alatyyppejä, jotka ovat pitkäikäisiä aikana homeostaasiin, mutta eivät lopulta täydentää liikkeestä .

makrofageja esiintyy usein fibrogeenisten kohtien läheisyydessä, ja ne saattavat edistää kroonista tulehdusta edistääkseen progressiivista fibroosia., Viimeaikaiset tutkimukset paikantaa roolit erityisiä makrofagi väestön eri muotoja fibrogenesis, mutta käyttää eri merkit luokitella AMs vastaan IMs ja eri ehtyminen menetelmiä eri tutkimusten vertailu on haastavaa. Lisäksi, kun vahinko, monosyytit ovat värvätään keuhko -, ja erilaistuvat monosyyteistä johdettujen makrofagit, jotka voivat tulla sekä keuhkorakkuloiden tai väleihin ., Vuonna bleomysiini aiheuttama keuhkofibroosi, monosyyteistä johdettujen (palkattu) AMs, pikemminkin kuin tissue-resident AMs: n tai IMs, tarvitaan kehitystä fibroosi ja transcriptome palvelukseen vs. asuva AMs eroavat toisistaan merkittävästi . Toisaalta, toistuva vamma tyypin II keuhkorakkuloiden epiteelin solujen aiheuttama fibroosi malli, Ly6Chi monosyyteistä johdettujen ei-asuva makrofagit ajaa fibroosi . Tässä numerossa European Respiratory Journal, Meziani et al. Gr-1− IMs on todettu keuhkojen makrofagipopulaatioksi, joka on välttämätön säteilyn aiheuttaman fibroosin kehittymiselle., Jos lasket, että on kolme eri muodot keuhkofibroosi syyllistämättä kolme erilaista keuhkojen makrofagien löytyy sekä keuhkorakkuloiden ja väleihin, koska kuljettajat tauti. Onko makrofagien sijainnilla, alkuperällä tai aktivaatiofenotyypillä merkitystä?

M1/M2 polarisaatio oli alun perin määritelty differential vastauksia makrofageissa in vitro-stimulaation interferoni-γ-tai interleukiini-4 ., M1 makrofagit välittäjänä vastustuskyky taudinaiheuttajia, mutta myös edistää kudoksen tuhoutumista, kun taas M2 makrofagit ovat vähemmän myrkyllisiä mikrobeja ja isäntä soluja, on anti-inflammatorisia ja korjaavat toiminnot , mutta ovat usein osallisena poikkeava haavan paranemista johtaa fibroosia, munuaiset, virtsarakko, maksa ja keuhkot . Kuitenkin, tämä M1/M2 paradigma edustaa ääripäätä spektrin, kun makrofagit aktivoitu in vivo voivat saada sekoittaa fenotyyppeihin ., Lisäksi keuhkojen makrofagien ovat erittäin muovia, ja se voi saada ohimenevää aktivointi fenotyyppeihin sen sijaan saavuttaa parantumattomasti eriytetty toteaa .

Meziani et al. havaittiin, että sekä AMs että IMs lisääntyivät 20 viikon kuluttua säteilyn jälkeen, kun fibroosi etenee. IMs-näyttö vahva M2 fenotyyppi 20 viikkoa osoituksena up-asetuksen CD206, 400-kertainen arginase mRNA-ja alas-asetuksen M1 markkereita. Sen sijaan AMs: ssä on sekoittuneita M1/M2-fenotyyppejä., Hyödyntämällä kyky klodronaatti annetaan intranasaalisesti heikentävistä sekä asukas-ja AMs: n palvelukseen vs. kyky CSF1R neutralointi erityisesti heikentävistä IMs, tämä tutkimus vakuuttavasti osoitti ehtyminen IMs viikon 15-20 post-säteilylle altistumisen raja-arvot kehitystä säteilyn aiheuttama keuhkojen fibroosia. Kirjoittajat totesi myös, lisääntynyt tunkeutuminen makrofagit M2 kaltaisia fenotyyppejä parenchyma ihmisen säteilyn aiheuttama keuhkofibroosi., Häkellyttävän, co-kulttuuri järjestelmä vain IMs eristetty fibroottiset keuhkot, mutta ei AMs, voisi aiheuttaa fibroblastien tuottaa α-sileän lihaksen aktiini-ja transforming growth factor-β, tunnusmerkkejä myofibroblast eriyttäminen. Yhdessä nämä tiedot vahvistavat IMs: n kriittisen roolin tässä mallissa.

Osallistuminen eri makrofagi väestön eri keuhkofibroosi malleja voi heijastaa eri polkuja fibrogenesis., Säteily-aiheuttama keuhkojen fibroosia kehittyy yli 20 viikkoa ja liittyy vahinkoa keuhkojen parenchyma sekä keuhkorakkuloiden tilat, kun taas intratracheal bleomysiini tai toistuvia vammoja tyypin II keuhkorakkuloiden epiteelin johtaa fibroosi 2-3 viikkoa vaurio, joka todennäköisesti rajoittaa keuhkojen epiteelin. Lisäksi bleomysiinin aiheuttama keuhkofibroosi on itsestään rajoittuva 28 päivän kuluttua ja häviää usein 8-12 viikossa ., Mielenkiintoista, seuraavat bleomysiini hoito monosyyttien jatkuvasti erottaa AMs: n palvelukseen, mutta seuraavan päätöslauselman nämä monosyyteistä johdettujen AMs tullut yhä samanlainen tissue-resident AMs: n geenien ilmentyminen profiilit . Vastaavasti IMs lisääntyy säteilyn indusoiman keuhkofibroosin aikana, mikä viittaa monosyyttien muodostaman IMs: n kumuloitumiseen. Näin ollen näyttää siltä, että yleinen teema voi olla makrofagit liittyvät keuhkofibroosi patologian useimmiten peräisin kiertävät monosyytit riippumatta sijainnista alveolaarinen vs. interstitiaalinen tila., Uskomme, sijainti ja kesto vammoja ovat tekijöitä, jotka vaikuttavat siihen, missä nämä solut kerääntyä lopulta eri muotoja keuhkojen fibroosia.

Jos alkuperä sanelee synnyssä, tämä herättää mahdollisuus suunnattu therapeutics estämällä rekrytointi monosyyteistä johdettujen makrofagit. CCR2 ehtyminen oli ensin osoittanut rajoittaa bleomysiini aiheuttama fibroosi vuonna 2001 ja on myös kriittinen epiteelin-vahinko malli ja säteilyn aiheuttama keuhkofibroosi , joten on CCL2/CCR2 magic tavoite? Se ei ehkä ole niin yksinkertaista., Viime aikoina työ malli interleukiini-17-riippuvainen herpesviruksen aiheuttama fibroosi post-kantasolusiirto yllättävän osoitti, että CCR2 menetys tehdä sairaus pahempi , suositella merkittäviä eroja fibroosi liittyvät taudinaiheuttaja ärsyke vastaan steriili vahinkoa. Lisäksi, vaiheen 2 tutkimus anti-CCL2 hoito lopetettiin aikaisin köyhille tuloksia idiopaattinen keuhkofibroosi ja yllättäen johtanut korkeampi CCL2 potilailla., Reseptorin kohdistaminen on todennäköisesti paljon tehokkaampaa, koska CCR2 voi sitoa useita ligandeja, mutta ccr2-ohjattua hoitoa keuhkofibroosissa ei ole raportoitu. Ccr2 / CCR5-kaksoisantagonistia on kuitenkin tutkittu maksafibroosissa .

IMs: n tunnistaminen merkittäväksi säteilyn aiheuttaman keuhkofibroosin ajuriksi tarjoaa uusia CSF1R-kohdennettuja hoitostrategioita. CSF1R on myös hyvin ilmaistu kasvaimeen liittyvät makrofagit, joiden arvellaan olevan kasvaimen salliva ja immunosuppressiivinen ., Kliinisissä tutkimuksissa CSF1R estäjät syövän hoito on käynnissä, ja voisi kuvitella, että tämä hoito repurposed säteilyn aiheuttama keuhkojen fibroosia. On mielenkiintoista nähdä, jos tulevaisuuden tutkimukset bleomysiini ja epiteelisolujen vahinkoa mallit osoittavat hyötyä seuraavat CSF1R neutralointi auttaa selventää kysymyksiä alkuperä ja sijainti. Kun taas Meziani et al., tutkimus määrittää merkitystä M2-kuten IMs-säteilyn aiheuttama keuhkofibroosi, IMs ovat voimakkaasti immuunivastetta heikentäviä, ja yhteensä poistaminen aiheuttaa yliherkkyys astma induktio ja nopeuttaa akuuttia käänteishyljintää vuonna vertamuodostavan kudoksen kantasolujen siirto asetukset . Siksi varovaisuutta on syytä noudattaa, kun IM: n loppumisstrategioita pidetään terapeuteina. Vaikka tuomaristo on ”in” roolista makrofagit keuhkojen fibroosia, tarvitsemme lisää tutkimusta ymmärtää, miten, milloin ja missä haluat kohdistaa nämä solut terapeuttista hyötyä.,

i xmlns:hwp=”http://schema.highwire.org/Journal”> Sai 16. tammikuuta 2018., i xmlns:hwp=”http://schema.highwire.org/Journal”> hyväksytty 20.helmikuuta 2018.

• Copyright ©ERS-2018