G-Proteiini–Reseptoreihin
G-proteiini–reseptoreihin (GPCRs) vastaa solunulkoisen ärsykkeitä, kuten hormonit, vuorovaikutuksella, jossa on G-proteiini, transducing merkin koko kalvo osaksi solun sisustus. Kun gpcr: n aktivointi, Ga-alayksikön sitoa GTP ja tullut aktiivinen, edelleen aktivointi loppupään signalointi tekijät, kuten entsyymi adenylyl cyclase (AC), joka syntetisoi syklinen AMP (cAMP)., Käytössä G-proteiinit ovat vuorovaikutuksessa loppupään signalointi tekijöiden muuta tuotantoa toinen sanansaattajia, kuten inositolphosphates, kalsiumia, ja leiri. GPCRs, jotka aktivoivat Gi luokan Ga alayksikön estää cAMP-tuotantoa ja GPCRs, joka aktivoi Gs-luokan Ga alayksikön aktivoi cAMP-tuotantoa. cAMP puolestaan aktivoi leiristä riippuvaisen proteiinikinaasin, proteiinikinaasi A: n (PKA). PKA aktivointi reitti on esimerkki signaalin transduktio cascade, jossa sitominen useita signalointi tapahtumia yhdessä vahvistaa alkuperäisen signaalin solun sisällä., Kunkin aktivoitu gpcr: n molekyyli, monet G-proteiinit voidaan aktivoida, ja jokainen aktiivinen G-proteiini voi syntetisoida monia cAMP-molekyylejä, jatkuva cascade PKA-ja alavirtaan.
GPC: t ovat vahvasti mukana pituustoiminnoissa. Heikentynyt signalointi osoitettiin aivolisäkkeen adenoomissa. GSA-pistemutaatioita on osoitettu GH-erittävissä aivolisäkkeen kasvaimissa .
Pertuit et al. ovat laajasti analysoineet GSA muutoksia GH-erittävät adenoomat.
ainoa mutaatioita toistaiseksi yksiselitteisesti ja havaittu 30-40% GH-erittävä kasvain koskevat gsp-onkogeeni., Huolimatta suuria yksilöllisiä eroja Gsa-mRNAs , taso Gsa proteiineja on aina pienempi gsp-positiivinen (gsp+) verrattuna gsp negatiivinen (gsp−) kasvaimia . Se on ollut aiemmin ehdottanut, että aktivointi Gsa aiheuttaa conformational muuttaa, joka estää sen kiinnitys kalvot ja lisää sen hajoamisnopeus, joka voisi kuulua proteasomi .
GSP onkogeenin lisäksi GSP− adenoomien alaryhmässä on havaittu wtgsa-proteiinin yliekspressio. Noin 60% näistä GSP-kasvaimista ilmaisee suuria Gsa-pitoisuuksia verrattuna ihmisen normaaleihin aivolisäkkeen soluihin., Se GNAS locus (guaniinin nukleotidin sitova proteiini (G proteiinia), alfa-stimuloiva aktiivisuus polypeptidi 1), joka säätelee ihmisen kromosomi 20q13, koostuu monimutkainen alue, jossa on useita vaihtoehtoisia saumattu selostukset koodaus useita proteiinia tuotteita. Useimmissa ihmiskudoksissa Gsa on biallelisesti ilmaistu ,mutta tietyissä kudoksissa GSA on painettu. Aivolisäkkeen kasvaimissa GSA: ta koodaavat transkriptit ilmaistaan monoallelisesti, pääasiassa äidin alleelista . Lähes kaikissa gsp+ somatotroph adenoomien tapauksissa GNAS-aktivoiva mutaatio tapahtuu aktiivisella äidin alleelilla ., Se on hyvin tiedossa, että genomista painamista dysregulations voi vaikuttaa geenin ilmentymisen tasoa ja niin voi osallistua tuumorigeneesiin. Vahva leimautuminen rentoutumista, jossa isältä johdettu ilmaus Gsa, on löydetty vain gsp− kasvaimia. Näin ollen muita mekanismeja, jotka voisivat selittää WtGsa yliekspressio ole vielä tunnistettu.
GS-proteiinit pari eri solupinnan reseptorien hormonaalista stimulaatiota AC: n aktivaatioon . AC aktivointi johtaa solunsisäisen second-messenger-leirin syntymiseen, mikä stimuloi PKA: ta, joka on tärkein cAMP-efektori., Fosfodiesteraasit (PDEs) edistävät cAMP-reitin kompleksisuutta ja spesifisyyttä hydrolysoimalla cAMP. Nyt on vakiintunutta, että leiri lokeroidaan soluihin. Vastauksena korkeudessa leiri, PDEs voidaan aktivoida suoraan PKA (eli nopea palaute-asetus) ja/tai induktio PDE-geenin transkriptio (eli pitkän aikavälin asetus) . Näin ollen PKA: n ja PDE: n toimintojen välinen spatiotemporaalinen tasapaino on määräävä tekijä leirin signaloinnin hallinnassa.,
koska PDE-estäjien, eroa solunsisäisen cAMP-tasoja välillä, gsp+ – ja gsp− adenoomien lisääntymistä oli havaittavissa . Persani ym. osoittanut, että selostukset PDE4C ja 4D, samoin kuin PDE8, olivat yliekspressoituu gsp+ – järjestelmän kasvaimia , jotka korreloivat seitsenkertainen kasvu PDE toimintaa. Kaksi ydinvoima proteiineja, CREB-proteiinin ja indusoituva leirin alussa repressori (ICER), on suurin ja parhaiten tunnettu lopulliset tavoitteet leirin. Transkriptiotekijöiden CREB ja ICER mRNA-tasot ovat molemmat kasvaneet GSP + – kasvaimissa ., Fosforyloituja CREB tasot ovat samankaltaisia kahden tyyppisiä kasvaimia, vaikka PDE saarto aiheuttaa lisääntynyt S-CREB (PhosphoCREB) gsp+ kasvaimia. Nämä tulokset viittaavat siihen, että kasvu PDE toiminta voisi torjua aktivointi leirin reitti ja voi olla vaikutusta fenotyypin gsp+ – kasvaimia .
Lisäksi muutoksia leirin reitti gsp+ – järjestelmän kasvaimia, useita rivejä todisteita myös ehdottaa olemassaolo leirin reitti muutoksia GH erittävien adenoomien ilmentävät WtGsa. Joissakin gsp− kasvaimissa on havaittu suhteellisen korkeita KREB-tai ICER mRNAs-pitoisuuksia .,
wtgsa: n yliekspressio lisää solunsisäistä leirin kertymistä ja stimuloi leirireittiä (P-CREB-taso). CREB-riippuvaisen transkription lisääntymistä havaitaan myös sekä GSP-onkogeenin läsnä ollessa että wtgsa: n yliekspressoituessa GH3-soluissa .
jotta tarkasti määrittää roolin Gsa muutoksia aloittamista ja etenemistä GH erittävien adenoomien, Pertuit et al., tajusin tutkimuksen aivolisäkkeen soluja, löytää, että induktio-ilmaisun gsp-onkogeeni aloittaa huomattavasti AC toimintaa, joka liittyy nousu solunsisäisen cAMP tasolla. Heikko, mutta pitkäkestoinen aktivointi AC, liittyy hieman lisääntynyt leirin tasolla, on myös havaittu vaste yli-ilmentymä WtGsa. leiri vähenee asteittain jatkuvasta transgeenin ilmaisusta huolimatta, mikä viittaa PDEs: n mahdolliseen osallistumiseen., Tämä voi edustaa toisen mekanismin palautteen lisäksi posttranscriptional asetuksen gsp-onkogeeni .
Nämä mutaatiot estävät Gsa GTPase toimintaa, jolloin GHRH ligandi-riippumaton perustava aktivointi leiri, joka johtaa GH-transkription aktivointi ja somatotroph leviämisen kautta CREB vuonna GH promoottori .
Merkittävästi suurempia määriä Ser133phosphorylated, ja siten aktivoida CREB, on raportoitu joillakin KASVUHORMONIA erittävät aivolisäkkeen kasvaimet verrattuna löytyy funktionaalinen (NF) kasvaimia., Tämä lisätty KREB-aktiivisuus näkyi myös kasvaimissa, joissa ei ilmennyt Gsa-mutaatiota. Tämä viittaa siihen, että CREB-aktivaatio voi tapahtua GS-riippumattomalla mekanismilla . On mahdollista, että stimuloivia/estävä polypeptidien ja steroidi hormoneja vapautuu hypotalamuksessa ja reuna-endokriiniset elimet voivat muuttaa aivolisäkkeen geenien ilmentyminen ja hormonin eritys .