Madame Lelica

Johdanto

Corona-virus, SARS-CoV-2 on jo levinnyt ympäri koko maailmaa ja se on tällä hetkellä, joilla ei ole rokotetta saatavilla vielä, pysäyttämätön. COVID-19 vaikuttaa nykyisellään maailmanlaajuisesti yli 3 000 000 vahvistettuun potilaaseen. Ensilinjan lääkkeet ovat viruslääkkeitä ja käynnissä on useita kiireellisiä kliinisiä tutkimuksia., Kuitenkin tuoreessa kliinisessä tutkimuksessa testaus HIV-proteaasin estäjän yhdistelmä lopinaviirin ja ritonaviirin osoitti merkittävää antiviraalista vaikutusta vastaan SARS-CoV-2 potilailla, joilla on vakava sairaus (1). Niin kauan kuin meillä ei ole erityisiä antiviraalinen hoitoja vastaan SARS-CoV-2, meidän täytyy antaa tukevaa oireenmukaista hoitoja estää keuhkojen vajaatoiminta, yleisin syy COVID-19 kuolleisuutta.,

Alveolaarinen Tyypin II Solut Ovat Vahingoittuneet SARS-COV-2

Virus-infektio ja johtaa keuhkorakkuloiden solujen tuhoutuminen houkutella immuunijärjestelmän soluja, joilla on liiallinen keuhkorakkuloiden eksudatiivinen ja kudosten tulehdusreaktion. Sytokiini-ja kemokiinituotannon myrsky johtaa keuhkokudoksen tuhoutumiseen ja lopulta vakavaan akuuttiin hengitysvaikeusoireyhtymään (ARDS). SARS-CoV-2 sekä SARS-CoV kirjoita solujen kautta angiotensiinikonvertaasin reseptori 2 (ACE2)., ACE2 on erittäin ilmaistuna apikaalisella pinnan hengitysteiden epiteelin, verisuonten endothelia, munuaisten ja sydän-kudosten sekä muut solut (2). Kun he tulevat hengitysteiden kautta, SARS-CoV, ja SARS-CoV-2 voi erikseen tuhota soluja, jotka pääasiassa ilmaista ACE2-reseptorin niiden pinnoille, eli tyyppi II alveolaarinen soluja (2, 3).

alveolaarisen epiteelin kantasoluina tyypin II alveolaarisolut ovat ”keuhkorakkuloiden puolustaja” (4)., Ne ylläpitävät alveolaarista homeostaasia erityisesti mikrobien keuhkovaurion jälkeen, jossa ne säätelevät tulehdusreaktiota.

Kautta niiden tuotanto suojaava keuhkojen pinta-aktiivinen aine, tyyppi II alveolaarinen soluja, vähentää keuhkojen pintajännitystä ja siten helpottaa hengitys ja kaasujen vaihtoa, ja lisäksi, ovat keski-korjaus-prosesseja trauman jälkeen (5) (Kuva 1). Tyypin II alveolaaristen solujen vaurioituminen vähentää keuhkojen pinta-aktiivisen aineen tuotantoa ja eritystä alveolaariseen tilaan., Tätä seuraa atelectasis, joka johtuu keuhkojen pinta-aktiivisen aineen toimintahäiriöstä, joka edelleen vähentää keuhkojen vaatimustenmukaisuutta (6). SARS-CoV-2-tartunnan saaneilla potilailla ilma-neste-interfaasi on häiriintynyt, mikä johtaa keuhkovaurioon. ACE2 itsessään suojaa keuhkovauriolta, vaikka anti-inflammatoriset ja fibroottiset mekanismit. Siten käyttö yhdistelmä-angiotensiini-konvertoivan entsyymin (ACE) ei vain estää virus-reseptori sitovia sivustoja, mutta myös keuhko-suoja. Skenaariossa, jossa SARS-CoV-2 sitoutuu ACE2: een, suojaavan ACE: n sitoutuminen vähenee huomattavasti., Alveolaaristen solujen tuhoutumista seuraa veren hapetuksen väheneminen, keuhkofibroosi, turvotus, heikentynyt regeneraatio ja johtaa lopulta hengityksen vajaatoimintaan (7).

Keuhkojen Pinta-aktiivisen aineen, kuten Suojaava Anti-Inflammatorinen ARDS Hoito

Hengityksen vajaatoiminta on tunnettu myös kokonaan eri alkuperää, eli keskosilla, joilla on alentunut keuhkojen pinta-aktiivisen aineen tuotantoon verrattuna aikavälillä syntynyt lapsia. Ilman riittävää keuhkorakkuloiden pinta-aktiivista ainetta keuhkorakkulat romahtavat uloshengityksen aikana, mikä johtaa huonoon veren hapetukseen.

Keuhkopinnat kuvaavat ilma-neste-interfaasia ja ovat jatkuvassa liikkeessä sisään – ja uloshengityksen aikana. Jälkimmäinen aiheuttaa nesteen pintajännityksen aiheuttaman kudosromahduksen vaaran., Keuhko voittaa tämän vaaran peittämällä sen pinnan keuhkojen pinta-aktiivisella aineella. Keuhkojen pinta-aktiivinen aine on tuotettu erikoistuneita soluja löytyy terminaali keuhkojen oksat, tyyppi II alveolaarinen soluja, joka alkaa tuottaa keuhkojen pinta heti syntymän jälkeen (8).

Keuhkojen pinta-aktiivinen aine on seos, fosfolipidejä ja neljä pinta-aktiivinen aine proteiineja (SP), eli hydrofiilinen SP-A ja SP-D, jota kutsutaan myös collectins, ja lipofiilinen SP-B: n ja SP-C (9). Keuhkojen pinta-aktiivinen aine alentaa pintajännitystä ja estää siten keuhkorakkuloiden romahtamisen uloshengityksen aikana., Kaikki SP edistää keuhkojen synnynnäisiä immuunivasteita, kun taas SP-B ja SP-C vaikuttavat fosfolipidipitoisen pinta-aktiivisen aineen konsistenssiin (10). Äskettäin kuvattiin uudenlaisia pinta-aktiivisten proteiinien (SFTA) ominaisuuksia, joilla oli samanlaiset ominaisuudet kuin ”klassisella” SP: llä (11-13). SFTA2 on hydrofiilinen ja näyttää samanlaisia ominaisuuksia verrattuna SP-A ja SP-D (13). SFTA3 tehostaa makrofagisolulinjojen fagosytoosia (14) ja on amfifilinen proteiini (12)., Siksi, se on todennäköisesti läsnä kaupallisesti saatavilla lipofiilisten mekaaninen eläin keuhkoihin ja voi parantaa phagocytotic toimintaa makrofagien vastaan CoV-2.

keskosilla, keuhkojen pinta-aktiivisen aineen tuotanto on riittämätön, joilla on huono veren hapetus ja korkea keuhkorakkuloiden pintajännitystä, mikä lisää tulehdusreaktiota.

Alkaa myöhään seitsemänkymmentäluvun, eksogeeninen naudan tai sian keuhkojen pinta-aktiivisen aineen johdettu keuhkoputkien huuhtelu oli onnistuneesti perustettu therapy ARDS keskosilla., Hoito keuhkojen pinta-aktiivisilla valmisteilla parantaa hapetusta ja lisää eloonjäämistä (15-17). Huomaa, hoidon luonnollisesti tapahtuu keuhkojen pinta oli parempi tulos huomioon lapsen selviytymisen verrattuna synteettinen keuhkojen pinta-aktiivisen aineen (17). Luonnolliset keuhkon pinta-aktiiviset aineet ovat lipidien (90%) ja pinta-aktiivisten proteiinien (10%) seos, jotka säätelevät alveolaaristen makrofagien aktiivisuutta ja vähentävät tulehdusta. Rasvaan sitoutumisen keuhkojen pinta-aktiivisen aineen osuus on anti-inflammatorisia ominaisuuksia, kun sitä sovelletaan intratracheally keuhkoissa (18) sekä paikallisesti iholle (19)., Iholla keuhkojen pinta-aktiivinen aine vähentää tulehdusta ja fibroottisuutta edistävien geenien ilmentymistä haavoissa in vivo. Useissa in vitro-ja in vivo hiiren ja ihmisen malleja haavan tulehdusta, keuhkojen pinta-aktiivinen aine vähentää TNF-α, HOIDELTUA ja IL-6 (19), jotka ovat erittäin koholla vakavasti vaikuttaa COVID-19 potilasta.

Viimeaikaiset havainnot osoittavat, että SARS-CoV-2 indusoi tuhoaminen tyyppi II alveolaarinen soluja COVID-19 liittyvä keuhkokuume (2). Juuri nämä solut tuottavat keuhkojen pinta-aktiivista ainetta ja estävät keuhkojen romahtamisen., Lisäksi, lymfosytopenia massiivinen vapauttamaan sytokiineja on toinen tekijä, joka johtaa keuhkojen vajaatoimintaan ja kuolemaan vaikeissa tapauksissa COVID-19 potilasta. Näin ollen, anti-inflammatorinen tavoitteita, kuten anti-TNF-ja anti-IL-6 on ehdotettu, paremmin hallita vakavia COVID-19-infektio (20).,

Keskustelu: Käyttö Keuhkojen Pinta Keuhkojen Este Palauttaminen Potilailla, Joilla on COVID-19 Keuhkokuume

Vaikka keuhkojen pinta-hoito on standardi, erittäin turvallinen ja tehokas hoito vastasyntyneille, joilla ARDS-hoito yhdistelmä-SP-C perustuu pinta-aktiivinen aine ei osoittavat parantunut selviytyminen suurissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa aikuisilla (18). Tärkeintä, käyttää luonnon pinta näyttää olevan edullinen verrattuna synteettisiä pinta-aktiivisia aineita (16, 17), jossa merkittävää parannusta veren hapetuksen ja lyhyempi ilmanvaihto aikaan lapsilla (16)., Mekonium-aspiraatiosyndrooma muistuttaa COVID-19-keuhkokuumetta, jonka pinta-aktiivinen tuotanto ja tyypin II alveolaaristen solujen tuhoutuminen on vähentynyt (21). Luonnollisen keuhkon pinta-aktiivisen aineen varhainen anto vähensi ECMO-hoitoa ja ilmanvaihtoaikaa (21). Tämä viittaa siihen, että varhainen hallinnon luonnollisia keuhkojen pinta voisi todellakin parantaa keuhkojen toimintaa myös aikuisille potilaille, joilla on vaikea ARDS, vaikka kuolinsyy voi olla keuhko yksin, vaan monen elimen vajaatoiminta., Lisäksi erilaiset riskitekijät ARDS: n ja erilaisten fenotyyppien kehittymiselle viittaavat terapeuttisista toimenpiteistä johtuviin mahdollisiin vaihteleviin vaikutuksiin. Siten myönteisiä vaikutuksia pinta-aktiivinen aine hoidon COVID-19 liittyvät ARDS-potilaat ovat mahdollista, erityisesti silloin, kun sovelletaan hoidon alkuvaiheessa strategiaa vastaan ja keuhkojen vajaatoiminta.,

Koska vahva tulehdusta ja keuhkojen suojaavaa tehoa ja tänään on kiireesti keuhkojen tukihoitoa, ehdotamme liitännäishoitona COVID-19 keuhkokuume potilailla ICUs luonnon keuhkojen pinta-aktiivisten aineiden lisäksi nykyinen standardi ARDS intensiivinen hoito. Nykyinen näyttö viittaa siihen, että tämä lisäisi veren hapetuksen, vähentää keuhkojen turvotusta ja parantaa liiallinen tulehdusreaktio löytyy keuhkojen ruumiinavaukset COVID-19 potilaalla (22)., Windtree therapeutics™ julkisti suunnitelmansa testata KL4, synteettinen pinta-aktiivinen aine, vaikeissa COVID-19-tartunnan saaneilla potilailla (https://www.windtreetx.com/). Saksassa, Lyomark Pharma GmbH aikovat testata niiden luonnollinen multicomponent keuhkojen pinta bovactant aikuisten COVID-19 potilailla, joilla keuhkokuumeen sekä (www.lyomark.com).

Kaupallisesti saatavilla keuhkojen pinta on suhteellisen edullinen ICU standardit, helposti saatavilla ja ei ole tunnettuja haittavaikutuksia lapsilla ja aikuisilla., Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on tunnettuja allergioita vastaan naudan tai sian tuotteita, kuten keuhkojen pinta-aktiiviset aineet ovat enimmäkseen korjattu naudan (bovactant, Alveofact®) tai sian (poractant alfa, Curosurf®) keuhkoihin, jonka huuhtelu tai kudoksen jauhamisen jälkeen uuttamalla rasva osa.

Hallinto on yksinkertainen lisäämällä käyttövalmiiksi lyofilisaattia osaksi henkitorven putki ilmanvaihto potilas toimittaa lääke suoraan keuhkorakkuloiden tilaa. Bovactantin osalta lääkesumutin hyväksyttiin hiljattain kliiniseen käyttöön Yhdysvalloissa FDA: n toimesta., Peittämällä keuhkorakkuloiden ulkopinnan, keuhkojen pinta-aktiivinen aine vaikuttaa suoraan tulehdussoluihin vähentäen sytokiinin tuotantoa ja kudostuhoa. Näin se palauttaa keuhkoesteen ja estää siten keuhkojen romahtamisen (kuva 2). Näin ollen se lyhentää ilmanvaihtohoidon kestoa, helpottaa hengitystä ja edistää siten potilaiden toipumista.

Kirjoittaja Maksut

Kaikki tekijät osaltaan suunnittelu, kirjoittaminen ja hahmottaminen käsikirjoitus. UM Ja KM muokkasivat ja suunnittelivat luvut.

eturistiriita

kirjoittajat ilmoittavat, että tutkimus on tehty ilman mitään kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdollisia eturistiriitoja.

Kiitokset

Haluamme kiittää Desiree Schumann (Baselin Yliopisto) hänen oivaltava tukea kirjallisesti käsikirjoituksen., Kirjailijoita tukevat Saksan tutkimussäätiö (DFG) ja JDRF. Haluamme pyytää anteeksi sitä, että emme vedonneet moniin tärkeisiin julkaisuihin avaruusrajoitusten vuoksi.