5. lokakuuta, 2020, Center for Drug Arviointi ja Tutkimus (CDER) Elintarvike-ja Drug Administration (FDA) ehdotti hyväksynnän peruuttaminen Makena (hydroxyprogesterone caproate injektio), ainoa lääke hyväksytty toistuvien ennenaikaisen synnytyksen.1 Tässä tiivistämme perustelumme tälle suositukselle.
noin 10% USA: n vuosittain synnyttäneistä syntyy ennenaikaisesti (ennen 37.raskausviikkoa)., Keskosuus on merkittävä kansanterveydellinen ongelma, lisää riskiä vastasyntyneen kuoleman komplikaatioita, ja pitkän aikavälin jälkitauteja, kuten pysyviä neurologisia oireita.2″ spontaani ” ennenaikainen syntymä, huonosti ymmärretty oireyhtymä, usein puuttuu ilmeinen laukaista ja selittää noin kolme neljäsosaa tapauksista.
Taulukko 1.
Taulukko 1. Makenan Tehotulokset tutkimuksessa 002.
Vuonna 2011, FDA hyväksyi Makena ehkäisyyn toistuvia ennenaikaisen syntymän naisilla, joilla singleton raskaus ja aiempi spontaani singleton ennenaikaisen synnytyksen., Tämä hyväksyntä oli tulosten perusteella Oikeudenkäynti 002, satunnaistetussa, double-blind, plasebo-kontrolloidussa tutkimuksessa, johon otettiin 463 naiset, joilla singleton raskaus ja aiempi spontaani ennenaikaisen synnytyksen 19 USA: n yliopisto–pohjainen kliinisten tutkimuskeskusten ja osoitti, että hydroxyprogesterone caproate, Makena on aktiivinen ainesosa, vähentää riskiä toistuvia ennenaikaisen synnytyksen (ks. Taulukko 1).3
ennenaikaista syntymää ehkäisevä lääke on kliinisesti merkityksellinen vain, jos se parantaa vastasyntyneiden hoitotuloksia., Tutkimuksessa 002, ei ollut merkittävää eroa Makena ja lumelääkettä komposiitti päätepiste vastasyntyneiden tuloksia. Vaikka 3 15 arvioitu toimenpiteiden vastasyntyneiden komplikaatioita osoitti tilastollisesti merkittäviä parannuksia Makena, mikään analyysit säätää useita tilastollisia testejä, puute, joka lisää todennäköisyyttä vääriä positiivisia löydöksiä, ja ne eivät välttämättä heijasta todellista hoidon vaikutuksia., Koska Oikeudenkäynti 002 ei ole riittävästi suunniteltu määrittämään, onko Makena tarjoaa vastasyntyneiden hyötyä, FDA olisi voinut vaatia yritys tehdä lopullinen neonatal outcomes trial ennen hyväksyntää. Tällainen vaatimus olisi kuitenkin merkittävästi viivästynyt käyttää tätä lääkettä, joka ilmestyi lupaava vakava tila, ilman hyväksyttyjä hoitoja. Siksi virasto myöntää kiihtyi hyväksynnän, joka perustuu lääkkeen vaikutus korvike päätepiste, joka oli kohtuullisen todennäköisesti ennustaa kliinistä hyötyä.,4 FDA päätti, että alennus toistuvia keskosuus oli surrogate end-point oli kohtuullisen todennäköisesti ennustaa hyötyä vastasyntyneelle.
nopeutetussa hyväksynnässä postapproval-tutkimuksissa on vahvistettava kliininen hyöty; muussa tapauksessa lääke voidaan poistaa markkinoilta., FDA hyväksyy joitakin epävarmuus lääkkeen vaikutus aikaan nopeutettua hyväksyntää ja hyväksyy sen, että se voi lopulta olla osoittaneet, tarjota odotettavissa oleva kliininen hyöty; tämä epävarmuus on punnittava riskejä vastaan viivyttää pääsy lääkkeitä, jotka voivat tarjota merkittäviä edistysaskeleita vakavia sairauksia.
Taulukko 2.
Taulukko 2. Makenan Tehotulokset tutkimuksessa 003.
Vuonna Makena tarvitaan postapproval vahvistavia oikeudenkäynti (Tutkimus 003), 1708 naisia yhdeksän maissa, satunnaistettiin saamaan Makena tai lumelääkettä., Kelpoisuusehdot olivat samat kuin kokeessa 002. Oikeudenkäynti oli coprimary tehoa päätepiste: naisten osuus tuottaa ennen 35 raskausviikolla ja vastasyntyneiden suhteellinen osuus, joilla vähintään yksi kuudesta terveydelle haitallisia tuloksia, jotka liittyvät ennenaikaisten (vastasyntyneen kuolema, luokka 3 tai 4 intraventrikulaarisen verenvuoto, hengitysvaikeusoireyhtymä, bronkopulmonaalinen dysplasia, nekrotisoiva enterokoliitti, ja sepsis). Vastasyntyneiden hoitotulosten päätepiste otettiin mukaan vastasyntyneen kliinisen hyödyn tarkistamiseksi., Oikeudenkäynti 003 ei osoittanut vaikutusta Makena on surrogate end-point ennenaikaisen syntymän, ristiriitaisia havaintoja Oikeudenkäynnin 002, eikä se näytä vaikutusta vastasyntyneiden tuloksia (ks. Taulukko 2).
tunnustamme, että näiden kahden tutkimuspopulaation väestötiedot erosivat, vaikka tutkimuksissa oli samat rekisteröintikriteerit. CDER toteutettiin analyysit tutkia, onko näitä eroja selitti epäjohdonmukainen tehoa havainnot ja onko potilaiden alaryhmässä Oikeudenkäyntiä 003 saanut hyötyä.,
Oikeudenkäynti 002 tehtiin vain yhdysvalloissa, kun taas 75% Oikeudenkäyntiä 003 potilaat olivat muissa maissa. Koska Oikeudenkäynti 003 oli suurempi, määrä YHDYSVALTAIN naisten kirjoilla se (391) oli samanlainen, että Oikeudenkäynti 002 (463). Emme löytäneet todisteita hoidon vaikutus Makena keskuudessa joko YHDYSVALTAIN tai ei-USA osallistujat Oikeudenkäyntiä 003, joten maantieteellinen alue ei selittäisi tehon puutteen.
kokeet poikkesivat ilmoittautuminen Musta naiset, jotka osuus oli 59% (273) osallistujien Oikeudenkäynnissä 002, mutta vain 7% (114) tutkimuksessa 003., Kaikki paitsi yksi Musta naisten Oikeudenkäyntiä 003 olivat yhdysvalloista, osuus 29% YHDYSVALTAIN enrollees. Nämä erot ovat huomionarvoisia, koska Yhdysvaltain mustilla naisilla on suurempi riski saada ennenaikainen syntymä. Tutkimuksessa 003 ei kuitenkaan löytynyt näyttöä hoitovaikutuksesta Yhdysvaltain mustilla naisilla tai Yhdysvaltain Ei-mustilla naisilla — kun taas tutkimuksessa 002 Makena vähensi sekä mustilla että ei-mustilla osallistujilla toistuvan ennenaikaisen synnytyksen riskiä., Puute jopa trendi kohti tehoa keskuudessa joko Musta tai ei-Musta naisten Oikeudenkäyntiä 003 väittää, että pienempi osa Musta naisten Oikeudenkäyntiä 003 ei selittäisi tehon puutteen.
Naisten Makena Oikeudenkäyntiä 003 Ennenaikaisen Synnytyksen (<35 Wk) Mukaan Riski Toistuva Ennenaikaisen Synnytyksen.
riskitekijöitä ovat musta rotu, useamman kuin yhden spontaanin ennenaikaisen syntymän historia, yksin tai ilman kumppania oleminen, päihteiden käyttö raskauden aikana ja enintään 12 vuoden koulutus. Mukautettu CDER: stä.,
Oikeudenkäynti 002 oli myös suurempi osuus osallistujat, joilla on tiettyjä riskitekijöitä ennenaikaisen synnytyksen, kuten enemmän kuin yksi aiempi spontaani ennenaikaisen synnytyksen ja alempi sosioekonominen asema. Me luokiteltu Oikeudenkäyntiä 003 osallistujat on suurempi tai pienempi riski ennenaikaisen syntymän perusteella niiden useita riskitekijöitä. Ne on suurempi riski oli suurempi määrä ennenaikaisen syntymän oikeudenkäynnissä kuin on pienempi riski; kuitenkin, ei ole näyttöä hoidon vaikutus Makena missään riskiryhmässä (ks.kuvio)., Nämä analyysit ja muut ennalta määritettyjä ja post hoc-analyysit, emme voineet tunnistaa Trial 003 tekemät, joka hyötyi Makena.
lokakuussa 2019 kokosimme neuvoa-antavan komitean kokouksen keskustelemaan Makenan tehokkuudesta.5 Valiokunnan jäsenet äänestivät yksimielisesti, että Oikeudenkäynti 003 ei varmista kliinistä hyötyä Makena vastasyntyneiden tuloksia. Kolmetoista 16 jäsentä äänesti, että ei ole merkittävää näyttöä lääkkeen vaikuttavuudesta vähentää toistuvia ennenaikaisen synnytyksen., Yhdeksän jäsentä suositteli Makenan hyväksynnän peruuttamista, kun taas seitsemän suositteli nopeutetun hyväksynnän säilyttämistä ja uuden vahvistavan oikeudenkäynnin vaatimista.
perusteella kaikki todisteet, CDER totesi, että peruuttaminen Makena on perusteltua. FDA: n lakisääteisen viranomaisen ja asetuksessa todetaan, että virasto voi peruuttaa nopeutettua hyväksyntää, kun postapproval oikeudenkäyntiä ei vahvista kliinistä hyötyä tai kun lääkkeen ei ole osoitettu olevan turvallinen tai tehokas. Molemmat ehdot ovat täyttyneet Makenan osalta., Oikeudenkäynti 003 epäonnistui, sekä tarkistaa kliinistä hyötyä vastasyntyneille ja perustelemaan vähentää ennenaikaisen synnytyksen.
miten CDER suhtautuu näiden hyvin johdettujen satunnaistettujen tutkimusten ristiriitaisiin tuloksiin? Useista analyyseistä huolimatta näitä epäjohdonmukaisia havaintoja ei voitu sovittaa yhteen, vaikka tutkimuksessa 003 keskityttäisiin vain yhdysvaltalaisiin naisiin, mustiin tai ei-mustiin naisiin tai suuririskisiin naisiin. Siksi emme voi määrittää eri tuloksia potilasryhmien eroihin tai riskitasoon., Lisäksi, Trial 003 oli lähes neljä kertaa koko Oikeudenkäynnin 002 ja oli riittävästi powered havaita samanlainen suhteellinen riskin väheneminen, jopa huomattavasti alhaisempi toistuvia keskosten syntymät. Siksi emme voi katsoa, että tutkimuksen 003 tehon puute johtuu tutkimuksen suunnittelun tehon puutteesta.
Lisäksi, osa osallistujista kokouksen tehoa end pistettä Oikeudenkäyntiä 003 oli lähes identtinen vuonna Makena ja plaseboryhmässä., Tämä hoitovaikutuksen suuntauksen puute havaittiin myös alaryhmäanalyyseissä, mukaan lukien rotuun ja muihin riskitekijöihin perustuvat analyysit. Oli lääketutkimukset ristiriitaisia tutkimustuloksia ollut saatavilla, kun alkuperäisen markkinointi sovellus, meidän olisi todennut, että ei ollut riittävästi todisteita tehokkuutta. Samoin CDER on nyt jätetty ilman riittävää näyttöä tehokkuudesta, jolla tukea jättäen Makena markkinoilla.,
– tunnemme myötätuntoa naisille, jotka ovat vaarassa toistuvia ennenaikaisen syntymän, joka voi aiheuttaa kuoleman tai merkittäviä elinikäisen terveysvaikutukset vastasyntyneillä, mutta säilyttää markkinoille lääke, ei ole osoitettu olevan tehokas tähän käyttöön ei suojella tai edistää heidän terveyttään. Olemme edelleen sitoutuneet tekemään yhteistyötä tiedeyhteisön, sidosryhmien ja lääkekehittäjien kanssa tehokkaiden ja turvallisten lääkkeiden nopeuttamiseksi markkinoille ennenaikaista syntymää varten.
toistaiseksi Makena on edelleen saatavilla. Kun CDER päättää, että lääke on poistettava, yhtiö voi suostua peruuttamaan sen tai pyytää julkista kuulemista., Tässä tapauksessa yhtiö on pyytänyt kuulemista. FDA komissaari päättää myöntää pyynnöstä ja, jos se on myönnetty, sitten selvittää, onko peruuttaa hyväksynnän.