p53–Rb Polku Yhteenliitäntöjen
Koska kasvain äänenvaimennin geenien toimia transduktioreittien reittejä, jotka sisältävät useita onkogeenit ja kasvain äänenvaimennin geenien, se on parasta havainnollistaa toimintoja kasvain äänenvaimennin geenien tarkastelemalla joitakin valikoituja esimerkkejä näistä polkuja. Voimme aloittaa p53-reitistä ja sen vuorovaikutuksesta Rb-reitin kanssa. P53-proteiini vastaa suuri valikoima-ja ulkosyntyisten stressiä signaaleja., Näitä ovat DNA-vaurioita, hypoksia, lyhentäminen kromosomi telomeerien pituudet, kara myrkkyjä, estää ribosomin biogenesis, glukoosin puute alentaa nukleosidi-trifosfaatti-allas koot soluissa, ja aktivointi valittu onkogeenit (myc -, ras, E2F-1, β-catenin) tai inaktivointi kasvain vaimennin geeni (APC auttaa hajottaa β-catenin, Rb inaktivoi toiminnot E2F-1;17)., Yksi näistä jälkimmäinen esimerkkejä siitä, että kasvain äänenvaimennin geenien toimia (negatiivisesti säännellä) onkogeenit ja eri transduktioreittien reittejä asuttuja nämä geenit kommunikoida toistensa kanssa (Rb ja APC väyliä kommunikoi p53;18). Jokainen näistä stressisignaaleista aktivoi p53-proteiinin., Tässä tapauksessa, aktivointi p53-proteiini ilmenee lisääntynyt puoliintumisaika (minuuteista tunteihin), lisääntynyt pitoisuus p53-proteiini, ja kyky p53-proteiini sitoutua tiettyihin DNA-sekvenssit vieressä geeni, joka mahdollistaa p53-proteiini parantaa osuus transkription, että geeni., Stressi signaaleja havaitaan ja niistä ilmoitetaan p53-proteiinin kautta erilaisia entsyymejä, jotka välittävät proteiinia muutoksia, kuten fosforylaatio, asetylaatio, metylaatio, ubiquitination, summolation, ja neddylation of p53-proteiinin ja sen negatiivinen säädin MDM-2 (17,18). MDM-2 onkogeeni (jonka geeni monistuu useissa syövissä) ja ubikitiiniligaasi p53-proteiinille. Stressi signaali voi johtaa muuttaminen mdm-2-proteiinia, sen itse poly-ubiquitination jolloin sen hajoaminen (19)., Tämä puolestaan lisää p53-proteiinin puoliintumisaikaa. Huomaa, että stressi signaalin solussa toimii p53-proteiini, jonka posttranslational mekanismi, joten muiden solujen prosessien (kuten transkriptio vaurioita DNA: n malli) eivät ole välttämättömiä aktivoida p53. Kun p53-proteiini aktivoituu transkriptio tekijä, se lisää määrä transkriptio valitut geenit, jotka sisältävät p53-DNA: ta sitova sivusto. Tästä alkaa ohjelma, joka johtaa apoptoosiin, solujen vanhenemiseen tai solusyklin pysähtymiseen (17)., Eri stressi signaaleja johtaa erilaisia muutoksia p53-proteiini, joka puolestaan johtaa eri transkription ohjelmia ja tuloksia solu (20). Lopputuloksena on, että stressi signaali johtaa poistamiseen klooni soluja, jotka on kahdennettu itse virhe-altis ympäristö ja on laskenut fidelity lisääntymään. On epäselvää, miksi p53-väylää käytetään niin monissa eri rasitustyypeissä., Se, että p53-geenin ja sen proteiinin muodossa kuten keski-solmun verkko tarkoittaa, että menetys p53 kautta mutaatio tekee solun alttiita virheille altis jako syklit ja korkeampi mutaatio (21). Tästä syystä p53-geeni on mutatoitunut yli 50% kaikista ihmisen syövistä ja yksilöiden perinnöllinen mutaatio yksi p53-geenin aina kehittää syöpien elämässään kertaa.
yksi p53-proteiinin säätelemistä geeneistä on MDM2-geeni., Se tarkoittaa, että MDM2 p53 ja muodostavat autoregulatory palaute silmukka, jossa kohonneeseen p53-proteiini johtaa kohonneeseen MDM2-proteiinia, mikä puolestaan alentaa tasoa p53 (seuraa MDM2;17,18). Siten p53: n ja mdm2: n tasot solussa värähtelevät pois vaiheesta stressivasteen jälkeen (22). Tällä voi olla jotain tekemistä sen kanssa valikoima erilaisia transkription ohjelmat (apoptoosin tai solusyklin pidätys) jälkeen stressiä. Esimerkiksi p53: n aktivoituminen normaalissa solussa viljelmässä johtaa yleisimmin solusyklin pysähtymiseen., P53: n aktivoituminen muuntuneessa solussa viljelmässä johtaa yleisesti apoptoosiin. Sen mutaation aktivointi joitakin onkogeenien, kuten myc -, ras, E2F-1 tai β-catenin), johtaa tehostetun tuotannon kasvain vaimennin proteiini ARF (23). ARF puolestaan sitoutuu MDM2: een ja estää sen p53-proteiinin (24) polyubikinaation. Tämä nostaa p53-tasoja ja johtaa apoptoosiin., Vastaavasti mutaation inaktivointi APC kasvain vaimennin proteiini, joka on tarpeen, jotta hajoaminen onkogeeni β-catenin tai mutaatio Rb, joka sitten vapauttaa E2F-1 onkogeeni, jokainen johtaa parannettu synteesi ARF, jonka E2F-1 tai β-catenin transkriptio tekijät, ja tämä johtaa p53 aktivointi ja apoptoosin (Kuva 3-1;23,24). Näitä silmukoita signaalin siirtoon verkkojen yhteen kaksi eri transduktioreittien reittejä, jotka käynnistävät solujen kasvua ja jakautumista kolmannen p53 stressin vastaus koulutusjakso.