ALKUPERÄINEN ARTIKKELI
Kaksikymmentä-viisi milligrammaa clomiphene sitraatti esittelee positiivinen vaikutus hoitoon testosteronin puute – tutkimuksen
Carlos Teodósio Da Ros; Márcio Augusto Petite
Centro de Andrologia e Urologia, Porto Alegre, Brasilia
vastaavat
TIIVISTELMÄ
JOHDANTO: Uros testosteronin puutos liittyy huono seksuaalinen toiminta ja elämänlaatu (QoL)., Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, onko päivittäinen annos 25 mg klomifeeni sitraatti (CC) on tehokas edistää endogeenisen testosteronin tuotantoa polku ja osoite sovellettavuus tämä lääkitys hoitovaihtoehtona oireenmukaiseen hypogonadismi.
materiaalit ja menetelmät: tämä oli prospektiivinen tutkimus. Miehet, joilla oli alhainen seksuaalinen halu ja testosteronitaso (T) alle 400 ng/dL, valittiin saamaan CC. Verinäytteistä määritettiin seerumin t, estradiolin, LH: n, lipidiprofiilin ja plasman paastoglukoosin lähtötason mittaukset., Jokaista potilasta hoidettiin 25 mg: n vuorokausiannoksella vähintään 3 kuukauden ajan. Potilailta kysyttiin, onko heillä esiintynyt CC: n käyttöön liittyviä haittavaikutuksia ja onko heidän sukupuoliprofiilinsa parantunut. Parilliset näytteet T-testiä käytettiin analysoimaan vasteita terapiaan.
tulokset: kohorttimme koostui 125 miehestä, joilla oli hypogonadismi ja alhainen libido. Keski-ikä oli 62 vuotta (± 11,1 vuotta). Seerumin T tasot vaihtelivat 309 ng/dL (lähtötilanne, keskiarvo) 642 ng/dL (3 kuukautta sen jälkeen, kun CC aloittamista, keskiarvo) (p < 0.001)., Seerumin kolesteroliarvot vaihtelivat välillä 197-186 mg/dL (p = 0,003). Tilastollisesti merkitseviä eroja ei havaittu verrattaessa hoitoa edeltävää ja sen jälkeistä HDL-kolesterolia, triglyseridejä, plasman paastoglukoosia ja prolaktiinia. Kaikki miehet raportoivat hoidon jälkeisten QoL-pisteiden paranemisesta. Vakavia haittavaikutuksia ei todettu.
päätelmät: CC oli tehokas testosteronin endogeenisen tuotannon stimuloinnissa. Matalampi kokonaiskolesteroli varmistettiin kolmen kuukauden hoidon jälkeen., Tätä lääkitystä olisi pidettävä terapeuttisena vaihtoehtona joillekin potilaille, joilla on oireinen mies testosteronin puute.
Avainsanat: Hypogonadismi; Clomiphene; Hoidon Tulos,
JOHDANTO
Miesten testosteronin puutos on oireyhtymä, liittyy hormonaalisia profiilin muutoksia, joilla on kielteisiä vaikutuksia libido, seksuaalinen toiminta, mieliala, käyttäytyminen, kehon rasvattomaan massaan, ja luun tiheyden (1)., Itse asiassa, testosteronin puutos on ollut mukana lasku laadun erektio, menetys libido, osteoporoosi, painonnousu, lihasheikkous, heikentynyt kehon rasvattomaan massaan, diabetes ja kognitiivisia muutoksia (2). Seerumin testosteronin (t) väheneminen voi johtua primaarisesta kivesten vajaatoiminnasta (3) ja/tai hypotalamus-aivolisäke-akselin toimintahäiriöstä (4). Tämä puute ikääntymisen miehillä liittyy lisääntynyt kehon paino, rasvakudoksessa, ja estrogeenit, perifeerinen muuntaminen T estradiolia (5)., Ylimääräisen estradiolin negatiivinen palautemekanismi johtaa paradoksaalisesti alhaiseen LH: n (luteinisoivan hormonin) eritykseen aivolisäkkeestä fysiologisesti alhaisesta T-tasosta huolimatta (1).
tällä Hetkellä yleisin hoito oireenmukaista testosteronin puute on T-hoidon kanssa eri ihon, suun ja ruiskeena toimitus menetelmiä. Päätarkoituksena T korvaaminen on saavuttaa normaalin T-seerumin ja saada positiivinen vaikutus yli valituksia., Kuitenkin tämä hoito voi liittyä ihon ärsytystä, gynekomastia, nänni arkuus, kivesten surkastuminen ja lasku siittiöiden määrän (5). T korvaaminen aiheuttaa hypotalamus–aivolisäke–sukurauhasakselin suppression negatiivisen palautemekanismin (1,6) kautta. Alhainen gonadotropiinia vapauttava hormoni (GnRH), joka puolestaan edelleen vähentää tuotantoa luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH), aivolisäkkeen. Alhainen LH-taso johtaa alhaiseen t-tuotantoon kivesten Leydig-soluissa., FSH: n väheneminen voi johtaa spermatogeneesin tukahduttamiseen (1).
Fysiologisia eston aivolisäkkeen gonadotropiinin eritystä miesten T on pääasiassa välittyy aromatization estrogeenin, joka estää eritystä hypotalamus GnRH. Klomifeenisitraatti on heikko estrogeenireseptorin antagonisti, joten sitä voidaan pitää selektiivisenä estrogeenireseptorin modulaattorina., Se kilpailee estradiol varten estrogeenin reseptoreihin tasolla hypotalamuksen ja estää normaalin negatiivinen palaute mekanismi kiertävän estradiolin hypotalamuksen, estää estrogeenin rajoittamalla tuotantoa GnRH. Kasvu GnRH-tasolla sitten stimuloi aivolisäkkeen vapauttaa enemmän FSH: n ja LH: n, mikä nostaa siittiöiden ja T tuotanto kivekset (7-9).
rajoitettu määrä julkaisuja ovat osoittaneet tehoa CC hoitoon sekä miesten hypogonadismi ja miesten hedelmättömyys (1,10,11)., Vaikka biokemiallinen vaste potilailla, joilla on hypogonadismin CC on raportoitu, on hyvin vähän tietoja, jotka koskevat subjektiivisia tuloksia saaneilla miehillä CC for hypogonadismi (4).
tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, onko päivittäinen annos 25 mg clomiphene sitraatti on tehokas stimuloimaan tämä endogeeninen T tuotantoketju (kautta seerumin T-tasot) ja parantamaan oireita hypogonadismi (subjektiivinen reaktio).,
MATERIALD JA MENETELMÄT
– Meidän kohortin, yhdestä keskuksesta vain, koostui miehet, joilla on alhainen seksuaalinen halu, matala normaali T (määritelty seerumin kokonais-T välillä 300 ja 400 ng/dL) tai alle normaalin T (määritelty seerumin kokonais-T < 300 ng/dL) ja normaali LH-tasoja. Seerumin total T-pitoisuus mitattiin aamun verinäytteistä automatisoidulla chemiluminescence immunoassay kit-valmisteella (Centaur®, Siemens). Jos potilas valitti lasku libido ja esitteli alhainen testosteronitaso, hän toisti T, LH, lipidiprofiili, paasto glukoosi ja prolaktiini., Miehille, joiden LH-taso oli yli normaalin, mikä viittaa primaariseen kivesten vajaatoimintaan, ei tarjottu CC-hoitoa. Miehet, jotka esitetään epänormaalia tasoa PSA: n (PSA ≥ 2.5 ng/mL vuotiaat miehet ≤ 55 vuotta tai PSA ≥ 4 ng/mL vuotiaat miehet > 55-vuotiaat) olivat myös ulkopuolelle. Muita poissulkemiskriteereitä olivat aiemmat tromboemboliset tapahtumat, kliininen epäily nisäkäsneulasiasta ja/tai potilaan kyvyttömyys antaa tietoon perustuvaa suostumusta. Päätös hoitaa potilaita CC: llä jätettiin urologin ja potilaan harkinnan varaan keskusteltuaan hoitovaihtoehdoista., Poikkeavia fyysisiä löydöksiä raportoitiin.
jokaista potilasta hoidettiin 25 mg klomifeenisitraatin vuorokausiannoksella ja seurattiin prospektiivisesti. Jokaisessa arviointi (3 kuukauden välein) ne oli vastata kokonaisarvio Kysymys hoito (Oliko tämä hoito parantaa oireita sukupuoliseen valituksia? – libido ja erektio). Kaikki potilaat olivat lääkityksessä vähintään 3 kuukautta. Keskimääräinen seurantamme oli 6 kuukautta. Jos potilas oli jonkin verran t parannus tuolloin, he pysyivät hoidossa loputtomiin, mutta jos ei ollut vastausta, he lopettivat lääkkeen., Samat laboratoriomittaukset tehtiin 3 kuukauden välein sen jälkeen.
Tilastollinen analyysi suoritettiin käyttäen SPSS® P-arvot < 0.05 pidetään tilastollisesti merkitsevä. Myös tutkittavien muuttujien keskiarvo ja keskihajonta raportoitiin. Opiskelijan t-testiä käytettiin seerumin t-ja muiden muuttujien pre-ja post-hoitovälineiden vertailuun. Potilaat stratifioitiin iän mukaan hoitotulosten analysoimiseksi. Varianssin (ANOVA) analyysia käytettiin vertaamaan useampaa kuin kahta keinoa samanaikaisesti., Chi square-testiä käytettiin analysoimaan subjektiivisia tuloksia (Global Assessment Kysymykseen: kyllä tai ei) mukaan potilaan ikä.
Eettinen hyväksyntä tutkimuksessa saatiin mukaisesti paikallishallinnon institutionaaliset vaatimukset, ja kirjallinen suostumus oli saatu kaikki aiheet.
tärkein tulosmittari tässä kirjassa on muutos T tasolla annon jälkeen klomifeenisitraatti hypogonadal miehet., Tässä tutkimuksessa biokemiallisia tehoa on määritelty seerumin T mid-normaalin (yli 500 ng/dL, normaali vaihteluväli 206 ng/dL – 1200 ng/dL, kemiluminesenssia immunomääritys – Centaur®, Siemens).
TULOKSIA
– Meidän kohortti koostui 125 miesten hypogonadismi, joilla on alhainen normaali tai normaalia alhaisempi T ja alhainen tai normaali LH, jotka liittyvät valituksen menetys tai lasku libido. Potilaat otettiin prospektiivisesti tutkimukseen tammikuusta 2008 joulukuuhun 2009. Keski-ikä oli 62 vuotta (±11,2 vuotta). Seerumin T-tasot vaihtelivat välillä 310,27 ± 95,96 ng/dL (lähtötaso) ja välillä 669,03 ± 239.,68 ng / dL (3 kuukautta CC-vireillepanon jälkeen) (p < 0, 001) (Kuva-1). Keskimääräiset seerumin kolesteroliarvot vaihteli 197.50 ± 39.03 mg/dL (baseline), jotta 187.35 ± 37.48 mg/dL (3 kuukautta sen jälkeen, kun CC aloittaminen) (p = 0,001). Tilastollisesti merkitseviä eroja ei havaittu verrattaessa hoitoa edeltävää ja sen jälkeistä HDL-kolesterolia, triglyseridejä, plasman paastoglukoosia ja prolaktiinia (Taulukko-1).,
Kuusikymmentä-kahdeksan prosenttia potilaista (n = 85) oli myönteinen vastaus yleisarvio Kysymys (Ei tämä hoito parantaa oireita sukupuoliseen valituksia?). Seerumin T: n keskimääräinen nousu oli suurempi potilailla, joilla oli myönteinen vastaus maailmanlaajuiseen Arviointikysymykseen.
objektiiviset ja subjektiiviset vasteet riippuivat lähinnä potilaan iästä. Mitä nuorempi potilas oli, sitä suurempi oli seerumin T (Taulukko 2) ja mahdollisuus positiivisen Elämänlaadun pisteet. Tarkoittaa seerumin T olivat 465.4 ng/dL, 351.9 ng/dL ja 288.,7 ng/dL 30-50-vuotiailla potilailla (n = 22), 51-70-vuotiailla (n = 77) ja ≥ 71-vuotiailla (n = 26). Nuorempien potilaiden (30-50-vuotiaat) seerumin T: n keskimääräinen nousu oli tilastollisesti suurempi kuin iäkkäiden potilaiden (esim. 51-70 vuotta, p = 0, 04; ≥ 71 vuotta, p = 0, 006) (kuva-2).
Ei vakavia haittatapahtumia kirjattiin tutkimuksen aikana. Kuusi potilasta (5%) valitti nännien arkuudesta. Tämä valitus jatkui koko hoito joillekin potilaille ja muille katosi spontaanisti.,
keskustelu
maailman väestö kasvaa ja ikääntyy. Nykyään ei ole enää epäilyksiä siitä, että vanhoilla miehillä on testosteronitasojen lasku seerumissa. Hypogonadismi ikääntyvillä miehillä johtaa testosteronitasojen tasaiseen laskuun nopeudella 1% vuodessa iän jälkeen 40 vuotta (12). Alhaisten seerumin testosteronitasojen ja seksuaalisten valitusten välillä on käänteinen suhde. On tärkeää vahvistaa, että diagnoosi hypogonadismi riippuu laboratorial tiedot (heikkolahjainen tai matala normaali testosteroni) ja kliinisten oireiden (13).,
uskomme, että yli 20 prosentilla yli 60-vuotiaista potilaista esiintyy hypogonadismin merkkejä ja oireita. Wu ym. äskettäin löydetty 17% oireisen hypogonadismi (yhteensä testosteronia vähemmän kuin 320 ng/dL) väestön 3369-vuotiaiden miesten 40 ja 79 vuotta (14). Näillä hypogonadisilla potilailla on valituksia mielialasta, muistista, heikentyneestä fyysisestä toiminnasta, heikkoudesta, heikentyneestä libidosta ja erektiohäiriöstä (15,16).
testosteronihoito on tarkoitettu hypogonadaalisilla miehillä libidon menetyksen ja erektiohäiriön hoitoon., Testosteronihoidon tavoitteena on ylläpitää tämän hormonin fysiologisia tasoja. Karkea kvantisoinnin vähimmäismäärä yhteensä testosteroni tarpeen yöllisen erektio osoitti, että 200 ng/dL yhteensä testosteroni oli riittävä maksimaalinen vaste (17). Myös ISSAM (International Society for the Study of Aging Male) viittaa siihen, että arvot yhteensä T alle 200 ng/dL edustavat hypogonadismi ja sitä tulisi käsitellä (15) ja miesten T tason välillä 200 ng/dL ja 400 ng/dL voi kokea terapeuttinen oikeudenkäynti T täydentää., Huolimatta siitä, että T hoito ei jäljitellä normaalin vuorokausirytmin hormonin eritys, se on yleensä onnistunut.
Clomiphene citrate (CC) on suun kautta, ovulaatiota ei-steroidiset huume, jota tyypillisesti käytetään naisten hedelmättömyyden hallinta. Tällä lääkkeellä on estrogeenisiä ja antiestrogeenisia ominaisuuksia ja lisää steroidogeneesiä (18). CC on todettu lisäävän T tasot sekä normaali-ja impotentti hypogonadal miehiä, mikä johtui luultavasti ensisijaisuus estrogeenin yli T palaute asetuksen mies sukurauhastoiminnan., Pienessä, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa crossover-tutkimuksessa klomifeenia lumelääkettä vastaan impotenteilla miehillä, joilla oli sekundaarinen hypogonadismi, Guay et al. havaittiin merkitsevä T: n nousu klomifeenin (19) kanssa. Tenover ym. kroonista CC: tä (6) käyttäneiden miesten t-pitoisuus seerumissa parani myös. Valitus CC hoidossa toiminnallinen hypogonadotropic hypogonadismi miehillä on uudelleen perustamalla fysiologisia hypotalamus-aivolisäke-sukurauhasakselin palaute asetuksen ja toiminta (20). Guay ym., oli hyviä tuloksia yli libido ja erektio, kun heidän 173 potilasta käytti 50 mg 3 kertaa viikossa. Seitsemänkymmentä viisi prosenttia paransi erektiota ja 39% palasi normaaliin seksuaaliseen toimintaan (21). Testosteronivajeen korjaamisella voi kuitenkin olla muita hyödyllisiä vaikutuksia. Näitä voivat olla energian ja hyvinvoinnin lisääminen sekä anemian tai luukadon ehkäisy hypogonadismin vakavuudesta riippuen., Jos potilas ei pysty ylläpitää heidän testosteroni tasoilla normaalitasolle, kun clomiphene on lopetettu, pysyvä testosteronikorvaushoitoa kanssa lihakseen, laastareita tai geelejä tulisi harkita (21).
käytimme tutkimuksessamme pienimuotoista klomifeenisitraattiannosta (25 mg) suun kautta 125 miehellä, joiden keski-ikä oli 62 vuotta. Kaikilla potilailla oli alhainen normaali tai alle normaalin T-taso ja kaikki valittivat libidon vähenemisestä tai menetyksestä. Heidät otettiin mukaan ja heitä seurattiin prospektiivisesti. Hoidon jälkeen T-tasot nousivat keskimäärin 115%., Sekä objektiiviset että subjektiiviset vasteet olivat vaikuttavampia nuoremmilla potilailla. Ottaen huomioon, että clomiphene toimii keski-akselilla, lopulta stimuloi testosteronin tuotantoa kiveksissä, nuoret miehet voisi olla hyötyä enemmän kuin vanhukset, teoriassa ottaa merkittävä kivesten solut reserve.
tässä tutkimuksessa emme käyttäneet validoitua QoL-kyselylomaketta. Tämä merkitsee rajoitusta. Kokonaisarviointikysymyksestä voisi kuitenkin saada tietoa subjektiivisesta vasteesta hoitoon. Lisäksi keskimääräinen seurantamme oli vain 6 kuukautta (lyhytaikainen seuranta)., Lisätutkimuksia tarvitaan pitkäaikaisten tulosten arvioimiseksi klomifeenisitraatin käytöstä miehen testosteronivajeen hoidossa.
JOHTOPÄÄTÖKSET
– Meidän tiedot osoittivat, että päivittäinen annos 25mg clomiphene sitraatti on tehokasta, edistää endogeenisen T tuotanto lyhyessä seurannassa. Toisaalta, alhaisempi kokonaiskolesteroli tarkastettiin 3 kuukauden kuluttua hoidon. Sekä objektiivisia ja subjektiivisia vastauksia CC riippui lähinnä potilaan ikä: mitä nuorempi potilas oli, sitä suurempi oli seerumin T ja mahdollisuus positiivisen Elämänlaadun pisteet., Vakavia haittatapahtumia ei havaittu tutkimusjakson aikana. Tätä lääkitystä olisi pidettävä terapeuttisena vaihtoehtona potilaille, joilla on oireinen mies testosteronin puute.
eturistiriita
Ei ilmoitettu.
2. Travison TG, Morley JE, Araujo AB, O ’ donnell AB, McKinlay JB: suhde libido ja testosteroni tasot ikääntyminen miehiä. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2509-13.
3. Neaves WB Johnson L, Porter JC, Parker CR Jr, Pikkumainen CS: Leydigin solujen määrä, päivittäinen siittiöiden tuotantoa, ja seerumin gonadotropiinin tasolla ikääntyminen miehiä. J Clin Endocrinol Metab., 1984; 59: 756-63.
4. Taylor F, Levine L: Klomifeeni sitraatti ja testosteronia geeli korvaushoito mies hypogonadismi: tehoa ja hoidon kustannukset. Seksilääkäri. 2010; 7(1 Pt 1): 269-76.
6. Morales A, Heaton JP, Carson CC 3rd: Andropause: harhaanjohtava todellinen kliininen kokonaisuus. J. Urol. 2000; 163: 705-12.
7. Ioannidou-Kadis S, Wright PJ, Neely RD, Quinton R: Täydellinen kääntyminen aikuisiän eristetty hypogonadotropic hypogonadismi clomiphene sitraatti. Fertil Steril. 2006; 86: 1513.e5-9.
8. Goldstein SR, Siddhanti S, Ciaccia AV, Plouffe l Jr.,: Selektiivisten estrogeenireseptorimodulaattoreiden farmakologinen tarkastelu. Hum Nuhtelu Päivitys. 2000; 6: 212-24.
9. Tenover JS, Bremner WJ: vaikutukset normaaliin ikääntymisen vastaus aivolisäke-sukurauhasten akselin krooninen clomiphene hallinto miehillä. J Androl. 1991; 12: 258-63.
11. Whitten SJ, Nangia AK, Kolettis PN: Valitse potilaat, joilla on hypogonadotropic hypogonadismi voi vastata hoito clomiphene sitraatti. Fertil Steril. 2006; 86: 1664-8.
12., Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman JÄSEN; Baltimore pitkittäistutkimus Ikääntyminen: Pitkittäinen ikääntymisen vaikutuksia seerumin kokonais-ja vapaan testosteronin tasoa terveillä miehillä. Baltimoren pitkittäistutkimus ikääntymisestä. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 724-31.
13. Musta AM, Päivä AG, Morales A: luotettavuus kliiniset ja biokemialliset arviointi, oireenmukainen viiveellä ilmaantuvia hypogonadismi: voiko kyseessä olla tehty 3 kuukauden terapeuttinen oikeudenkäyntiä? BJU Int. 2004; 94: 1066-70.
16. Bhasin s, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, et al.,: Testosteronihoito aikuisilla miehillä, joilla on androgeenipuutosoireyhtymiä:hormonitoimintaa harjoittavan yhteiskunnan kliininen käytäntö. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 1995-2010. Erratum in: J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2688.
18. Tan RS, Vasudevan D: Käyttö clomiphene sitraatti kääntää ennenaikaista andropause toissijainen steroidien väärinkäyttö. Fertil Steril. 2003; 79: 203-5.
19. Guay AT, Bansal S, Heatley GJ: Vaikutus nostaa endogeenisen testosteronin tasoa impotentti miehiä, joilla on sekundaarinen hypogonadismi: kaksoissokkoutettu plasebo-kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa clomiphene sitraatti. J Clin Endocrinol Metab., 1995; 80: 3546-52.
20. Burge MR, Lanzi RA, Skarda ST, Eaton RP: idiopaattinen hypogonadotrooppinen hypogonadismi miesjuoksija on käänteinen klomifeenisitraatti. Fertil Steril. 1997; 67: 783-5.
21. Guay AT, Jacobson J, Perez JB, Hodge MB, Velasquez E: Clomiphene lisää vapaan testosteronin miehillä, joilla on sekä toissijainen hypogonadismi ja erektiohäiriöt: kuka tekee ja ei ole hyötyä? Int J Impot Res. 2003; 15: 156-65.