Introdução
Erlotinib é um alvo terapia anticâncer withselective atividade inibitória da tirosina quinase do epidermalgrowth factor receptor (EGFR) (1).Este potente fármaco é utilizado no tratamento do lungcancer positivo em fase avançada da mutação EGFR, bem como para outras doenças malignas, tais como tumores malignos ashepáticos ou pancreáticos (1)., Os efeitos colaterais do erlotinib,tais como papulopustular erupção cutânea, xerosis, prurido, eczema craquele,rosácea, como dermatite ou paronychia, estão bem documentados(2); no entanto, o número de reportsregarding vasculite leucocitoclástica cutânea (CLCV) são limitados(3). Encontrámos oito casos publicados de vasculite cutânea induzida pelo tratamento com erlotinib.
Case report
In 2016, a 58-year old, 60 kg weight, non-smokingwoman was diagnosticed with advanced stage of lung adenocarcinoma andbrain metastases., Foi tratada na clínica de oncologia com radioterapia para lesões cerebrais e pulmonares, e depois recebeu ciclos múltiplos de quimioterapia à base de platina. Devido ao agravamento daevolução e às novas metástases cerebrais, o erlotinib em monoterapia foi iniciado com uma dose de 150 mg/dia. Após 8 meses de iniciação do tratamento sem complicações, o paciente foi consultado no departamento de Dermatologia para o desenvolvimento de múltiplas lesões púpúricas palpableround-ovulares, erosões e ulcerações que ocorreram bilateralmente nas pernas inferiores e dorsal no antebraço.,Também foi encontrada xerose moderada da pele, especialmente na área dos lumbos. Não foram encontrados sinais clínicos periunguais (figos. 1 e 2). As lesões foram de 3 mm a 1, 5 cm de tamanho, aumentando gradualmente em número, tornando-se mais distribuídas e foram associadas a prurido moderado e dor. O doente revelou ter febre, dor abdominal, artralgia ou outros sintomas subjectivos relevantes. Foi feito o diagnóstico clínico presumível devasculite. Os resultados laboratoriais revelaram análises inflamatórias moderadamente elevadas, níveis elevados de transaminases e discreteanemia., O número de eosinófilos estava dentro do intervalo normal. A função renal não estava emparelhada, e os resultados da análise da urina estavam nos limites normais. Não foram observados outros sinais ou sintomas clínicos e achadoslaboratórios possivelmente relacionados com uma infecção ou com doenças inflamatórias. Para um diagnóstico preciso, recomenda-se a realização do teste de transformação linfoblástica toerlotinib, mas, infelizmente, não foi possível. A biopsia cutânea foi bem sucedida., A histopatologia revelou uma densa infiltração perivascularneutrofílica,necrose fibrinóide das paredes dos vasos, extravasamento leucocitoclásico e dos glóbulos vermelhos, confirmando o diagnóstico de vasculite leucocitoclásica cutânea (figos. 3 e 4). O aparecimento de Vasculopatias cutâneas foi atribuído à toxicidade do erlotinib. A administração da droga foi interrompida e o tratamento com prednisolona por via oral foi introduzido com uma dose de 1 mg/kg de peso corporal durante duas semanas, diminuindo a dose com 5 mg, de 3 em 3 dias. O tratamento foi combinado com esteróides potentes tópicos e terapia antibiótica utilizados uma vez por dia., As lesões desapareceram em 7 semanas sem recorrência. O tratamento com erlotinib foi reiniciado após 14 dias com uma dose mais baixa de 100 mg/dia, com base nos dados da literatura (4). As lesões cutâneas não se repetiram.Infelizmente, a evolução do cancro do pulmão metastático foi desfavorável. 3 meses após a cicatrização da vasculite, o doente morreu devido às complicações de novas metástases que ocorreram.,a aprovação ética foi obtida junto da Comissão do Hospital Clínico do Condado de Mures e do Comité de Ética para a investigação da Universidade de Medicina e farmácia de Tirgu Mures(aprovação n. ºs. 1537/2016 e 24/2016, respectivamente), tendo sido obtido o consentimento escrito do paciente.
discussão
uma revisão completa da literatura foi realizada utilizando pesquisa internacional de bases de dados. Os relatórios de casos disponíveis e os artigos de revisão em curso foram investigados para fornecer informações actualizadas sobre vasculite induzida pelo tratamento com erlotinib.,Os efeitos secundários cutâneos dos inibidores da proteína cinase, tais como erupção cutânea máculopapular, síndrome mão-pé, prurido, dermatite Bulhosa, púrpura-alvo, xerose e vasculite, estão bem documentados (3, 5,6). Fayeet al em 2013 analisar noventa e quatro casos de patientstreated com inibidores de proteína quinase, mostrou que sorafenib wasresponsible em 40% dos casos para cutâneas graves adversereactions, seguido por erlotinib em 25,2% dos casos (2). No que se refere ao aparecimento de vasculitisinduzidos por estes fármacos, apenas num caso o tratamento com erlotinib foi considerado responsável., Zhu et al em 2018 relataram reacções cutâneas transversais diferentes associadas ao tratamento com erlotinib em 20 doentes chineses com cancro. Nenhum deles sofreu de cutaneousvasculite (7). Vasculite cutânea um efeito secundário bem reconhecido de muitos medicamentos comuns, incluindo a penicilina, sulfonamidas, tiazidas e contraceptivos orais (10-15% da vasculite). Outras novas terapias anti-cancerígenas visadas induziram vasculite, como gefitinib, sorafenib,sunitinib, bortezomib e everolimus (1,8,9)., Pesquisamos PubMed / MEDLINE, GoogleScholar e Web de bases de dados de Ciência e encontramos oito casos publicados de vasculite cutânea induzida pelo tratamento com erlotinib(1,3,4,10–14), um dos autores apresentou dois casos clínicos (4). O tratamento com Erlotinib foi indicado em seis casos de carcinoma do pulmão, em dois casos de doença maligna hepática e num caso de doença neoplásica. Em todos os casos, o aspecto clínico foi devasculite, à excepção de um caso que parecia ser Henoch-Schőnleinpurpura (13). Em sete casos, o conjunto de vasculite ocorreu com mais de 70 anos de idade, em dois casos os pacientes tinham menos de 55 anos de idade., Dois casos eram do sexo masculino e cinco do sexo feminino. O início da vasculite ocorreu entre 14 dias e 80 dias após o início da terapêutica com erlotinib, no nosso caso o teonset foi após 240 dias. Em todos os casos, o tratamento com witerlotinib foi interrompido e reiniciado com uma dose mais baixa de 100 mg/dia, em média após 14 dias, ou após o desaparecimento das lesões cutâneas. Em um caso, o tratamento sistêmico com prednisolonew foi introduzido de forma semelhante ao nosso caso. A vasculite cutânea cicatrizou entre 21 e 80 dias., Em todos os casos, não foram mencionadas complicações sistémicas, tais como insuficiência renal, desconforto abdominal e artralgia. Boeck et al foi o primeiro toreport dois casos de vasculite cutânea; em ambos, erlotinibtreatment foi interrompido, e lesões de pele melhorou com a oral steroidtherapy, da mesma forma, para o nosso caso (4).Em todos os casos, após um curto período de erlotinib retirada, thevasculitis não aparecem e continuamos com o administrationof uma dose reduzida de erlotinib.,o mecanismo da vasculite induzida pelo erlotinib permanece desconhecido, sendo provavelmente um fenómeno dependente da dose, uma vez que a dose reduzida da re-administração do erlotinib não produziu vasculite. No que se refere à evolução da doença de base e à eficácia da dose mais baixa de erlotinib, apenas Brandi mencionou que o seu doente morreu após 65 meses após a ocorrência davasculite (1). Em nenhuma das caseshas apareceu uma nova erupção de vasculite. Vários estudos revelaram até à data uma ligação entre a eficácia antitumoral dos Egfrinhibitores e os efeitos adversos cutâneos (15-17)., A Jinet al relata que múltiplas toxicidades cutâneas podem indicar uma boa resposta tumoral (14). No nosso caso, a evolução fatal, a 3 meses após a cicatrização da vasculite cutânea, indica possivelmente a ineficiência do erlotinib. O início tardio de 240 dias davasculite no nosso caso, e a presumível ineficiência da droga levam à especulação de que o aparecimento de vasculite cutânea poderia ser um marcador clínico piora da resposta tumoral.a vasculite cutânea induzida pelo Erlotinib é veryrare. O mecanismo da vasculite induzida pelo erlotinib permanece desconhecido., Alguns consideram que a vasculite cutânea pode reflectir melhor a eficácia anticancerosa. O nosso caso sugere que a cutaneousvasculite pode ser um agravamento do marcador clínico da resposta tumoral. Este número limitado de casos impede qualquer interpretação significativa dos dados sobre a vasculite cutânea induzida pelo erlotinib.São necessárias mais investigações para avaliar a vasculite cutânea(1). Consideramos que um exame clínico completo da pele a intervalos regulares é obrigatório para todos os pacientes, independentemente do tipo de cancro.Não aplicável.,
financiamento
não foi recebido qualquer financiamento.todos os dados gerados ou analisados durante este estudo estão incluídos neste artigo publicado.
as contribuições dos autores
GLF foi responsável pela gestão clínica do paciente, pela avaliação e análise dos dados, e pela continuação do trabalho. A LF foi responsável pela preparação da autópsia, pela análise de dados e pela revisão do manuscrito para importante conteúdo intelectual. A versão final do manuscrito foi aprovada por todos os autores.,a aprovação ética foi obtida da Comissão do Hospital de Mures County Clinic e do Comité de Ética para a investigação da Universidade de Medicina e farmácia Tirgu Mures (aprovação n. º 1537/2016 e 24/2016, respectivamente), e foi obtido consentimento por escrito de todos os pacientes.o consentimento por escrito do doente foi recebido.
interesses concorrentes
os autores declaram que não têm interesses concorrentes.,
informação dos autores
GLF é o Professor Associado de Dermatologia, Departamento de Dermatologia, Clínica de Dermatologia, Universidade de medicina e farmácia, Târgu Mureş, Roménia.
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