artículo original
veinticinco miligramos de citrato de clomifeno presentan efecto positivo en el tratamiento de la deficiencia de testosterona masculina-un estudio prospectivo
Carlos Teodósio Da Ros; Márcio Augusto Averbeck
Centro de Andrologia e Urologia, Porto Alegre, Brasil
correspondencia con
resumen
Introducción: La deficiencia de testosterona masculina se asocia con una mala función sexual y calidad de vida (CV)., El objetivo de este estudio fue determinar si una dosis diaria de 25 mg de citrato de clomifeno (CC) es eficaz para estimular la vía de producción endógena de testosterona y abordar la aplicabilidad de este medicamento como opción terapéutica para el hipogonadismo sintomático.materiales y métodos: Estudio Prospectivo. Los hombres con bajo deseo sexual y niveles de testosterona (T) por debajo de 400 ng/dL fueron seleccionados para recibir CC. Se obtuvieron muestras de sangre para determinar las mediciones basales de T sérica, estradiol, LH, perfil lipídico y glucosa plasmática en ayunas., Cada paciente fue tratado con una dosis diaria de 25 mg CC durante al menos 3 meses. Se preguntó a los pacientes si experimentaban algún efecto secundario relacionado con el uso de CC y si experimentaban alguna mejora en su perfil sexual. Se utilizó la prueba t de muestras emparejadas para analizar las respuestas al tratamiento.resultados: nuestra cohorte consistió en 125 hombres con hipogonadismo y baja libido. La Edad Media fue de 62 años (± 11,1 años). Los niveles séricos de T oscilaron entre 309 ng/dL (valor basal, valor medio) y 642 ng/dL (3 meses después del inicio del CC, valor medio) (p < 0,001)., Los niveles séricos de colesterol oscilaron entre 197 y 186 mg/dL (p = 0,003). No hubo diferencias estadísticamente significativas al comparar el colesterol HDL, los triglicéridos, la glucosa plasmática en ayunas y la prolactina antes y después del tratamiento. Todos los hombres reportaron mejorías en las puntuaciones de CV post-tratamiento. No se registraron acontecimientos adversos graves.
conclusiones: el CC fue eficaz en la estimulación de la producción endógena de testosterona. Se verificó un nivel más bajo de colesterol total después de tres meses de tratamiento., Este medicamento debe considerarse como una opción terapéutica para algunos pacientes con deficiencia sintomática de testosterona masculina.
Palabras Clave: hipogonadismo; clomifeno; resultado del tratamiento
introducción
La deficiencia de testosterona masculina es un síndrome asociado con cambios en el perfil hormonal que afecta negativamente la libido, la función sexual, el estado de ánimo, el comportamiento, la masa corporal magra y la densidad ósea (1)., En realidad, la deficiencia de testosterona se ha implicado con la disminución de la calidad de las erecciones, pérdida de libido, osteoporosis, aumento de peso, debilidad muscular, disminución de la masa corporal magra, diabetes mellitus y cambios cognitivos (2). La disminución de la testosterona sérica (t) puede deberse a insuficiencia testicular Primaria (3) y/o disfunción del eje hipotalámico-hipofisario (4). Esta deficiencia en los hombres de edad se asocia con el aumento de peso corporal, tejido adiposo y estrógenos, debido a la conversión periférica de T A estradiol (5)., El mecanismo de retroalimentación negativa del exceso de estradiol resulta en una secreción paradójicamente baja de LH (hormona luteinizante) de la hipófisis a pesar de un nivel fisiológicamente bajo de T (1).
actualmente, el tratamiento más común de la deficiencia sintomática de testosterona masculina es la terapia T con varios métodos de administración transdérmica, oral e inyectable. El propósito principal del reemplazo de T es alcanzar el rango normal en los niveles séricos de T y obtener el efecto positivo sobre las quejas., Sin embargo, este tratamiento puede estar asociado con irritación de la piel, ginecomastia, sensibilidad en el pezón, atrofia testicular y disminución en el recuento de espermatozoides (5). El reemplazo t causa supresión del eje hipotalámico–pituitario–gonadal a través de un mecanismo de retroalimentación negativa (1,6). Los niveles bajos de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), a su vez, disminuyen aún más la producción de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) por la glándula pituitaria. Los bajos niveles de LH se traducen en una baja producción de T por parte de las células de Leydig en los testículos., La reducción de la FSH podría provocar la supresión de la espermatogénesis (1).
la inhibición fisiológica de la secreción de gonadotropina pituitaria en los hombres por T está mediada principalmente por la aromatización al estrógeno, que inhibe la secreción hipotalámica de GnRH. El citrato de Clomiphene es un antagonista débil del receptor del estrógeno y así se puede considerar un modulador selectivo del receptor del estrógeno., Compite con estradiol para los receptores del estrógeno en el nivel del hipotálamo y bloquea el mecanismo negativo normal de la reacción del estradiol circulante en el hipotálamo, previniendo el estrógeno de limitar la producción de GnRH. El aumento en el nivel de GnRH entonces estimula la glándula pituitaria para liberar más FSH y LH, dando por resultado un aumento en la producción de espermatozoides y T por los testículos (7-9).
un número limitado de publicaciones han demostrado la eficacia de la CC en el tratamiento tanto del hipogonadismo masculino como de la infertilidad masculina (1,10,11)., Aunque se ha notificado la respuesta bioquímica de los pacientes con hipogonadismo masculino a la CC, hay muy pocos datos sobre los resultados subjetivos de los hombres tratados con CC para el hipogonadismo (4).
el objetivo de este estudio fue determinar si una dosis diaria de 25 miligramos de citrato de clomifeno es eficaz para estimular esta vía de producción endógena de T (A través de la elevación de los niveles séricos de T) y para mejorar los síntomas de hipogonadismo (respuesta subjetiva).,
MATERIALD y métodos
Nuestra cohorte, de un solo centro, consistió en hombres con bajo deseo sexual, baja T normal (definida como T sérica total entre 300 y 400 ng/dL) o por debajo de la T normal (definida como T sérica total < 300 ng/dL) y niveles normales de LH. Los niveles de T sérica total se midieron en muestras de sangre matutinas mediante un kit de inmunoensayo de quimioluminiscencia automatizado (Centaur®, Siemens). Si el paciente se quejaba de disminución de la libido y presentaba niveles bajos de testosterona, repetía T, LH, perfil lipídico, glucosa en ayunas y prolactina., A los hombres con niveles de HL por encima de lo normal, lo que indica insuficiencia testicular primaria, no se les ofreció tratamiento con CC. También se excluyeron los hombres que presentaban concentraciones anormales de PSA (PSA ≥ 2,5 ng/mL en hombres ≤ 55 años o PSA ≥ 4 ng/mL en hombres > 55 años). Otros criterios de exclusión fueron eventos tromboembólicos previos, sospecha clínica de neoplasia mamaria y/o incapacidad de la paciente para dar su consentimiento informado. La decisión de tratar a los pacientes con CC se dejó a discreción del urólogo y la elección del paciente después de discutir las opciones de tratamiento., Se informó de cualquier hallazgo físico anormal.
Cada paciente fue tratado con una dosis diaria de 25 mg de citrato de clomifeno y seguidos de forma prospectiva. En cada evaluación (cada 3 meses) tenían que responder una pregunta de evaluación Global sobre el tratamiento (¿este tratamiento mejoró sus síntomas basados en quejas sexuales? – libido y erecciones). Todos los pacientes recibieron la medicación durante al menos 3 meses. Nuestra media de seguimiento fue de 6 meses. Si el paciente tenía alguna mejoría en T en ese momento, permanecía bajo tratamiento indefinidamente, pero si no había respuesta, suspendía el medicamento., Las mismas mediciones de laboratorio se hicieron cada 3 meses a partir de entonces.
el análisis estadístico se realizó con SPSS® con valores de P < 0,05 considerados estadísticamente significativos. También se relataron la media y la desviación estándar de las variables estudiadas. Se utilizó la prueba t de Student para comparar los promedios pre y post tratamiento de la T sérica y otras variables. Los pacientes se estratificaron según su edad para analizar los resultados del tratamiento. Se utilizó el análisis de varianza (ANOVA) para comparar más de dos medias simultáneamente., Se utilizó la prueba de Chi cuadrado para analizar los resultados subjetivos (pregunta de Evaluación Global: sí o no) según la edad del paciente.
la aprobación ética para el estudio se obtuvo de acuerdo con los requisitos institucionales locales, y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los sujetos.
la principal medida de resultado en este artículo es el cambio en el nivel de T después de la administración de citrato de clomifeno a hombres hipogonadales., En este estudio, la eficacia bioquímica se define como una elevación de la T sérica al rango normal medio (por encima de 500 ng/dL; rango normal 206 ng/dL-1200 ng/dL, inmunoensayo de quimioluminiscencia – Centaur®, Siemens).
resultados
Nuestra cohorte estuvo formada por 125 hombres con hipogonadismo con T baja normal o por debajo de lo normal y LH baja o normal asociada a una queja de pérdida o disminución de la libido. Los pacientes fueron reclutados prospectivamente desde enero de 2008 hasta diciembre de 2009. La Edad Media fue de 62 años (± 11,2 años). Los niveles séricos de T oscilaron entre 310,27 ± 95,96 ng/dL (basal) y 669,03 ± 239.,68 ng/dL (3 meses después del inicio del CC) (p < 0,001) (Figura-1). Los niveles medios de colesterol sérico oscilaron entre 197,50 ± 39,03 mg/dL (basal) y 187,35 ± 37,48 mg/dL (3 meses después del inicio del CC) (p = 0,001). No hubo diferencias estadísticamente significativas al comparar el colesterol HDL, los triglicéridos, la glucosa plasmática en ayunas y la prolactina antes y después del tratamiento (Tabla 1).,
sesenta y ocho por ciento de los pacientes (n = 85) tuvieron una respuesta positiva a la pregunta de Evaluación Global (¿mejoró este tratamiento sus síntomas basados en quejas sexuales?). Los aumentos medios de la T sérica fueron mayores para los pacientes que tuvieron una respuesta positiva a la pregunta de Evaluación Global.
las respuestas objetivas y subjetivas dependieron principalmente de la edad del paciente. Cuanto más joven era el paciente, mayor era el aumento de la T sérica (Tabla-2) y la probabilidad de una puntuación de CV positiva. El aumento medio de la T sérica fue de 465,4 ng/dL, 351,9 ng/dL y 288.,7 ng/dL para pacientes de 30 a 50 años (n = 22), de 51 a 70 años (n = 77) y ≥ 71 años (n = 26), respectivamente. El aumento medio de la T sérica de los pacientes más jóvenes (30 a 50 años) fue estadísticamente mayor que el aumento medio de los pacientes de más edad (p. ej. 51 a 70 años, p = 0,04; ≥ 71 años, p = 0,006) (Figura-2).
No se registraron eventos adversos graves durante el período de estudio. Seis pacientes (5%) se quejaron de sensibilidad en el pezón. Esta queja persistió durante todo el tratamiento para algunos pacientes y para otros desapareció espontáneamente.,
discusión
la población mundial está aumentando y envejeciendo. Hoy en día no hay más dudas de que los ancianos tienen una disminución de sus niveles séricos de testosterona. El hipogonadismo en hombres que envejecen resulta en una disminución constante en los niveles de testosterona a una tasa de 1% por año después de los 40 años de edad (12). Existe una relación inversa entre los bajos niveles séricos de testosterona y la presencia de quejas sexuales. Es importante reforzar que el diagnóstico de hipogonadismo depende de los datos de laboratorio (testosterona subnormal o baja normal) y de los síntomas clínicos (13).,
en realidad creemos que más del 20% de los pacientes mayores de 60 años presentan signos y síntomas de hipogonadismo. Wu et al. recientemente se encontró el 17% de hipogonadismo sintomático (testosterona total inferior a 320 ng/dL) en una población de 3369 hombres entre las edades de 40 y 79 años (14). Estos pacientes hipogonádicos tienen quejas sobre el estado de ánimo, la memoria, las actividades físicas deterioradas, la debilidad, la disminución de la libido y la disfunción eréctil (15,16).
La terapia de testosterona se ha indicado para el tratamiento de la pérdida de la libido y la disfunción eréctil en hombres hipogonadales., El objetivo de la terapia de testosterona es mantener los niveles fisiológicos de esta hormona. Una cuantización aproximada de la cantidad mínima de testosterona total necesaria para las erecciones nocturnas indicó que 200 ng/dL de testosterona total era adecuada para la respuesta máxima (17). La ISSAM (International Society for the Study of Aging Male) sugiere que los valores de T total por debajo de 200 ng/dL representan hipogonadismo y deben ser tratados (15) y los hombres con un nivel de T entre 200 ng/dL y 400 ng/dL podrían experimentar un ensayo terapéutico de suplemento de T., A pesar del hecho de que la terapia T no imita la secreción normal de la hormona circadiana, generalmente es exitosa.
El citrato de clomifeno (CC) es un medicamento ovulatorio no esteroideo administrado por vía oral que se usa típicamente en el manejo de la infertilidad femenina. Este medicamento tiene propiedades estrogénicas y antiestrogénicas y aumenta la esteroidogénesis (18). Se ha demostrado que el CC aumenta los niveles de T tanto en hombres hipogonadales normales como impotentes, probablemente reflejando la primacía del estrógeno sobre T en la regulación de retroalimentación de la función gonadal masculina., En un pequeño estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo, de clomifeno contra placebo en hombres impotentes con hipogonadismo secundario, Guay et al. se observó un aumento significativo de T con clomifeno (19). Tenover et al. también se encontró una mejoría en los niveles séricos de T en un grupo de diez hombres que usaban CC crónica (6). El atractivo de la CC en el tratamiento del hipogonadismo hipogonadotrópico funcional en varones radica en el restablecimiento de la regulación y función fisiológica de la retroalimentación hipotalámica-hipofisaria-gonadal (20). Guay et al., tenía buenos resultados sobre libido y erecciones cuando sus 173 pacientes utilizaron 50mg 3 veces a la semana. El setenta y cinco por ciento mejoró la función eréctil y el 39% volvió a la función sexual normal (21). Sin embargo, corregir el déficit de testosterona puede tener otros efectos beneficiosos. Estos pueden incluir el aumento de la energía y el bienestar, así como la prevención de la anemia o la pérdida ósea, dependiendo de la gravedad del hipogonadismo., Si los pacientes no pueden mantener sus niveles de testosterona en el rango normal después de que se suspende el clomifeno, se debe considerar el reemplazo permanente de testosterona con inyección intramuscular, parches transdérmicos o geles (21).
en nuestro ensayo, utilizamos una dosis diaria oral baja de citrato de clomifeno (25 mg) en 125 hombres con una edad media de 62 años. Todos los pacientes tenían niveles bajos de T normales o por debajo de lo normal y todos ellos se quejaron de disminución o pérdida de la libido. Fueron inscritos y seguidos prospectivamente. Los niveles de T posteriores al tratamiento aumentaron en una media del 115%., Tanto las respuestas objetivas como las subjetivas fueron más impresionantes en los pacientes más jóvenes. Teniendo en cuenta que el clomifeno actúa sobre el eje central, estimulando en última instancia la producción de testosterona por los testículos, los hombres jóvenes podrían beneficiarse más que los ancianos, teóricamente por tener una reserva de células testiculares importantes.
en este estudio no se utilizó un cuestionario de CV validado. Esto representa una limitación. Sin embargo, la pregunta de evaluación global podría proporcionar alguna información sobre la respuesta subjetiva al tratamiento. Además, nuestro seguimiento medio fue de solo 6 meses (seguimiento a corto plazo)., Se necesitan más estudios para evaluar los resultados a largo plazo en lo que respecta al uso de citrato de clomifeno en el tratamiento de la deficiencia de testosterona masculina.
conclusiones
nuestros datos mostraron que una dosis diaria de 25 mg de citrato de clomifeno fue eficaz para estimular la producción de T endógena en un seguimiento corto. Por otro lado, se verificaron niveles más bajos de colesterol total después de 3 meses de tratamiento. Tanto las respuestas objetivas como subjetivas a la CC dependían principalmente de la edad del paciente: cuanto más joven era el paciente, mayor era el aumento de la T sérica y la probabilidad de una puntuación positiva en la CV., No se registraron acontecimientos adversos graves durante el período de estudio. Este medicamento debe considerarse una opción terapéutica para pacientes con deficiencia sintomática de testosterona masculina.
conflicto de intereses
ninguno declarado.
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