resumen

los macrófagos pulmonares reclutados son clave para impulsar la fibrosis pulmonar, pero la ubicación varía con las diferentes formas de fibrosishttp://ow.ly/kTIq30ixgpR

la fibrosis pulmonar inducida por la radiación se desarrolla después de la radioterapia para neoplasias malignas de la pared torácica y del pulmón, afecta la calidad de vida y a menudo es letal . Del mismo modo, las formas idiopáticas de fibrosis pulmonar muestran una acumulación progresiva de la matriz extracelular que conduce a la insuficiencia respiratoria ., En la actualidad, los tratamientos para las formas de fibrosis pulmonar inducidas por radiación o idiopáticas son limitados y en gran medida ineficaces. Las terapias inmunosupresoras pueden ser perjudiciales en la fibrosis pulmonar idiopática y se utilizan en la fibrosis inducida por radiación con efecto limitado . La creciente evidencia sugiere que los macrófagos son reguladores críticos de la fibrosis pulmonar ; sin embargo, los subtipos involucrados y los mecanismos responsables apenas están comenzando a entenderse., Los macrófagos pulmonares son críticos para la inmunidad innata y la respuesta a patógenos o lesiones, pero también juegan un papel importante en la resolución de la inflamación y la cicatrización de heridas. Estas células inmunitarias versátiles están compuestas por poblaciones heterogéneas con diferentes orígenes que residen en ubicaciones únicas dentro del pulmón.

los macrófagos del tejido pulmonar se pueden dividir en subconjuntos basados en ubicaciones anatómicas: macrófagos alveolares (AMs) y macrófagos intersticiales (IMs)., El AMs y el IMs se separan según la expresión diferencial de los subtipos CD11c y CD11b y del receptor del factor estimulante de colonias (CSFR). Las Am residenciales se originan en el saco vitelino durante la embriogénesis y son células de larga vida que se renuevan durante la homeostasis . Además, los AMs se originan postnatalmente a partir de monocitos circulantes reclutados a través de un eje CCL2/CCR2 ., En un estudio en el que se compararon los AMs residentes y reclutados durante la lesión pulmonar aguda experimental, se encontró que los AMs reclutados estaban enriquecidos para la señalización inmunitaria, la inflamación y el metabolismo glicolítico y arginino, mientras que los ams residentes se caracterizaban por la proliferación, el ciclo del ácido tricarboxílico, los aminoácidos y las vías del metabolismo de los ácidos grasos .

Los Im se derivan tanto de los macrófagos del saco vitelino como de los monocitos derivados de la médula ósea, y se pueden reponer mediante monocitos circulantes . Tres poblaciones distintas de SIV se distinguen por marcadores de superficie y tasas de rotación., Colectivamente, las poblaciones de mi comprenden ∼9% de las células mieloides extravasculares en el pulmón, mientras que los MMA constituyen 7 75% de este conjunto de células . Notablemente, la expresión de CSF2R es prominente en AMs mientras que CSF1R caracteriza todos los subtipos IM que son de larga vida durante la homeostasis pero eventualmente se reponen de la circulación .

los macrófagos a menudo se encuentran cerca de sitios fibrogénicos y pueden contribuir a la inflamación crónica para promover la fibrosis progresiva., Estudios recientes señalan los roles de poblaciones específicas de macrófagos en diferentes formas de fibrogénesis, pero el uso de diferentes marcadores para clasificar el MMA versus el MMA y diferentes métodos de depleción en varios estudios hacen que las comparaciones sean difíciles. Además, tras la lesión, los monocitos son reclutados en el pulmón, y se diferencian en macrófagos derivados de monocitos que pueden entrar tanto en espacios alveolares como intersticiales ., En la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, se requieren MMA derivados de monocitos (reclutados), en lugar de MMA residentes en tejidos o MMI, para el desarrollo de fibrosis y el transcriptoma de MMA reclutado versus residente difiere significativamente . Por el contrario, en una lesión repetida del modelo de fibrosis inducida por células epiteliales alveolares tipo II, los macrófagos no residentes derivados de monocitos Ly6Chi impulsan la fibrosis . En este número del European Respiratory Journal, Meziani et al. se identificó el GR-1− IMs como la población de macrófagos pulmonares necesaria para el desarrollo de fibrosis inducida por radiación., Si está contando, son tres formas diferentes de fibrosis pulmonar que implican tres tipos diferentes de macrófagos pulmonares que se encuentran en los espacios alveolares e intersticiales como impulsores de la enfermedad. Entonces, ¿es la ubicación, el origen o el fenotipo de activación de los macrófagos lo que importa?

la polarización M1 / M2 se definió originalmente por las respuestas diferenciales de los macrófagos a la estimulación in vitro con interferón-γ O interleucina-4 ., Los macrófagos M1 median la resistencia a los patógenos, pero también contribuyen a la destrucción de tejidos, mientras que los macrófagos M2 son menos tóxicos para los microbios y las células huésped, tienen funciones antiinflamatorias y reparadoras , pero a menudo están implicados en la cicatrización aberrante de heridas que conduce a la fibrosis en los riñones, la vejiga, el hígado y los pulmones . Sin embargo, este paradigma M1/M2 representa extremos del espectro, mientras que los macrófagos activados in vivo pueden obtener fenotipos mixtos ., Además, los macrófagos pulmonares son altamente plásticos y pueden obtener fenotipos de activación transitorios en lugar de lograr estados terminales diferenciados .

Meziani et al. se encontró que tanto el AMs como el IMs aumentaron a las 20 semanas después de la radiación cuando la fibrosis está progresando. El IMs muestra un fuerte fenotipo M2 a las 20 semanas como lo demuestra la regulación ascendente de CD206, un aumento de 400 veces en el ARNm de arginasa y la regulación descendente de los marcadores M1. En contraste, los AMs muestran fenotipos mixtos M1 / M2., Aprovechando la capacidad del clodronato administrado por vía intranasal para agotar tanto el MMA residente como el reclutado frente a la capacidad de la neutralización de CSF1R para agotar específicamente el Mi, este estudio mostró de manera convincente que el agotamiento del Mi desde la semana 15-20 después de la exposición a la radiación limita el desarrollo de fibrosis pulmonar inducida por la radiación. Los autores también encontraron un aumento de la infiltración de macrófagos con fenotipos similares a M2 en el parénquima de la fibrosis pulmonar inducida por radiación humana., Sorprendentemente, en un sistema de co-cultivo solo IMs aislado de pulmones fibróticos, pero no AMs, podría inducir fibroblastos para producir α-actina del músculo liso y factor de crecimiento transformador-β, características distintivas de la diferenciación de miofibroblastos. En conjunto, estos datos establecen el papel fundamental del SIV en este modelo.

la afectación de distintas poblaciones de macrófagos en diferentes modelos de fibrosis pulmonar puede reflejar diferentes vías de fibrogénesis., La fibrosis pulmonar inducida por la radiación se desarrolla durante 20 semanas e implica daño al parénquima pulmonar, así como a los espacios alveolares, mientras que la bleomicina intratraqueal o la lesión repetitiva del epitelio alveolar tipo II conduce a la fibrosis en 2-3 semanas con el daño probablemente limitado al epitelio pulmonar. Además, la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina es autolimitante después de 28 días y a menudo se resuelve en 8-12 semanas ., Curiosamente, después del tratamiento con bleomicina, los monocitos se diferencian continuamente de los MMA reclutados, pero después de la resolución, estos MMA derivados de monocitos se vuelven cada vez más similares a los MMA residentes en tejidos en los perfiles de expresión génica . Del mismo modo , la Mi aumenta durante la fibrosis pulmonar inducida por la radiación, lo que sugiere acumulación de la Mi derivada de monocitos. Así, parece que el tema común puede ser que los macrófagos asociados a la patología de fibrosis pulmonar deriven con mayor frecuencia de los monocitos circulantes independientemente de su localización en el espacio alveolar versus intersticial., Creemos que la localización y la duración de la lesión son factores que influyen en donde estas células se acumulan eventualmente en las diferentes formas de fibrosis pulmonar.

si el origen dicta la patogénesis, esto plantea la posibilidad de una terapéutica dirigida al bloquear el reclutamiento de macrófagos derivados de monocitos. La depleción de CCR2 se demostró por primera vez para limitar la fibrosis inducida por bleomicina en 2001 y también es crítica para el modelo de lesión epitelial y la fibrosis pulmonar inducida por radiación , por lo que es CCL2/CCR2 el objetivo mágico? Puede que no sea tan simple., Un trabajo reciente en un modelo de fibrosis inducida por herpesvirus dependiente de interleucina-17 post-trasplante de células madre mostró sorprendentemente que la pérdida de CCR2 empeoró la enfermedad , lo que sugiere diferencias significativas en la fibrosis relacionada con el estímulo patógeno versus la lesión estéril. Además, un ensayo de fase 2 de un tratamiento anti-CCL2 se interrumpió temprano para los resultados precarios en la fibrosis pulmonar idiopática y resultó inesperadamente en niveles más altos de ccl2 en los pacientes., Apuntar al receptor es probable que sea mucho más eficaz dado que el CCR2 puede unirse a múltiples ligandos, sin embargo, no existen informes de terapia dirigida por CCR2 en la fibrosis pulmonar. Sin embargo, hay un ensayo de un antagonista dual CCR2/CCR5 que se está llevando a cabo en la fibrosis hepática .

la identificación del IMs como principal impulsor de la fibrosis pulmonar inducida por radiación proporciona nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a CSF1R. CSF1R también se expresa altamente en macrófagos asociados a tumores que se cree que son permisivos a los tumores e inmunosupresores ., Se están realizando ensayos clínicos de inhibidores de CSF1R en el tratamiento del cáncer y uno podría imaginar que esta terapia se reutiliza para la fibrosis pulmonar inducida por radiación. Será interesante ver si futuros estudios en modelos de lesión de células epiteliales y bleomicina muestran beneficios después de la neutralización de CSF1R para ayudar a aclarar aún más las cuestiones de origen versus ubicación. Mientras que el Meziani et al., el estudio especifica la importancia del IMs tipo M2 en la fibrosis pulmonar inducida por radiación, los IMs son fuertemente inmunosupresores, y una eliminación total causa hipersensibilidad a la inducción del asma y acelera la enfermedad aguda del injerto contra el huésped en entornos de trasplante de células madre hematopoyéticas . Por lo tanto, se justifica la precaución cuando se consideran las estrategias de depleción de mi como TERAPÉUTICAS. Mientras que el jurado está » en » con respecto al papel de los macrófagos en la fibrosis pulmonar, todavía necesitamos más investigación para entender cómo, cuándo y dónde apuntar a estas células para el beneficio terapéutico.,

notas al pie

  • Declaración de apoyo: este trabajo fue apoyado por el Centro de revisión científica de los NIH (subvención no. R01 HL127805). La información de financiamiento para este artículo ha sido depositada en el registro de financiadores de Crossref.

  • conflicto de intereses: X. Zhou recibió becas de los NIH, durante la realización del estudio.

  • conflicto de intereses: B. B. Moore recibió becas de los NIH, durante la realización del estudio.

    i xmlns:hwp=»http://schema.highwire.org/Journal»> Recibido el 16 de enero de 2018., i xmlns: HWP = «http://schema.highwire.org/Journal» > aceptado el 20 de febrero de 2018.
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