el 5 de octubre de 2020, el Centro de Evaluación e Investigación de medicamentos (Cder) de la administración de alimentos y medicamentos (FDA) propuso retirar la aprobación de Makena (inyección de caproato de hidroxiprogesterona), el único medicamento aprobado para la prevención de partos prematuros recurrentes.1 aquí resumimos nuestra justificación de esta recomendación.
aproximadamente el 10% de los nacimientos en los Estados Unidos cada año ocurren prematuramente (antes de las 37 semanas de gestación)., El parto prematuro es un problema de salud pública importante, que aumenta los riesgos de muerte neonatal, complicaciones y secuelas a largo plazo, como el deterioro neurológico permanente.2 el parto prematuro «espontáneo», un síndrome mal entendido, a menudo carece de un desencadenante aparente y representa aproximadamente tres cuartas partes de los casos.cuadro 1. 
Tabla 1. Resultados de eficacia de Makena en el ensayo 002.
en 2011, la FDA aprobó Makena para la prevención del parto prematuro recurrente en mujeres con un embarazo único y un parto prematuro espontáneo previo., Esta aprobación se basó en los hallazgos del ensayo 002, un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que inscribió a 463 mujeres con un embarazo único y parto prematuro espontáneo previo de 19 centros clínicos de universidades de los Estados Unidos y mostró que el caproato de hidroxiprogesterona, el ingrediente activo de Makena, redujo el riesgo de parto prematuro recurrente (Ver Tabla 1).3
un medicamento que previene el parto prematuro es clínicamente relevante solo si mejora los resultados neonatales., En el ensayo 002, no hubo diferencia significativa entre Makena y placebo en el punto final compuesto para los resultados neonatales. Aunque 3 de las 15 medidas evaluadas de complicaciones neonatales mostraron mejorías estadísticamente significativas con Makena, ninguno de los análisis se ajustó para múltiples pruebas estadísticas, una deficiencia que aumenta la probabilidad de hallazgos falsos positivos, y es posible que no reflejen los verdaderos efectos del tratamiento., Debido a que el ensayo 002 no fue diseñado adecuadamente para determinar si Makena proporciona beneficios neonatales, la FDA podría haber requerido a la compañía que realizara un ensayo de resultados neonatales definitivos antes de su aprobación. Tal requisito, sin embargo, habría retrasado sustancialmente el acceso a este medicamento que parecía prometedor para una condición grave sin tratamientos aprobados. Por lo tanto, la agencia concedió la aprobación acelerada basada en el efecto del medicamento en un punto final sustituto que era razonablemente probable predecir el beneficio clínico.,4 la FDA determinó que la reducción en la tasa de nacimientos prematuros recurrentes era un punto final sustituto que era razonablemente probable predecir el beneficio para el recién nacido.
bajo la aprobación acelerada, los estudios posteriores a la aprobación deben confirmar el beneficio clínico; de lo contrario, el medicamento puede retirarse del mercado., La FDA acepta cierta incertidumbre sobre el efecto de un medicamento en el momento de la aprobación acelerada y acepta que, en última instancia, no se puede demostrar que proporcione el beneficio clínico esperado; esta incertidumbre se compara con los riesgos de retrasar el acceso a medicamentos que pueden proporcionar avances importantes para condiciones graves.cuadro 2. 
Cuadro 2. Resultados de eficacia de Makena en el ensayo 003.
en el ensayo confirmatorio de Post-aprobación requerido de Makena (ensayo 003), se asignó al azar a 1.708 mujeres de nueve países para recibir Makena o placebo., Los criterios de elegibilidad fueron los mismos que los del ensayo 002. El ensayo tuvo una variable de eficacia coprimaria: la proporción de mujeres que dieron a luz antes de las 35 semanas de gestación y la proporción de neonatos que tuvieron al menos uno de los Seis resultados adversos de salud relacionados con la prematuridad (muerte neonatal, hemorragia intraventricular de grado 3 o 4, síndrome de dificultad respiratoria, displasia broncopulmonar, enterocolitis necrotizante y sepsis). Se incluyó el criterio de valoración de los resultados neonatales para verificar el beneficio clínico para el neonato., El ensayo 003 no demostró un efecto de Makena en el punto final sustituto del parto prematuro, contradiciendo los hallazgos del ensayo 002, ni tampoco mostró un efecto en los resultados neonatales (Ver Tabla 2).
reconocemos que la demografía de las dos poblaciones del estudio difería a pesar de que los ensayos tenían los mismos criterios de inscripción. El CDER realizó análisis para explorar si estas diferencias explicaban los hallazgos de eficacia inconsistentes y si un subgrupo de pacientes en el ensayo 003 recibió un beneficio.,
El ensayo 002 se llevó a cabo solo en los Estados Unidos, mientras que el 75% de los pacientes del ensayo 003 se encontraban en otros países. Debido a que el ensayo 003 fue mayor, el número de mujeres estadounidenses inscritas en él (391) fue similar al del ensayo 002 (463). No encontramos evidencia de un efecto del tratamiento para Makena entre participantes estadounidenses o no estadounidenses en el ensayo 003, por lo que la región geográfica no explicó la falta de eficacia.
los ensayos diferieron en su inscripción de mujeres negras, que representaron el 59% (273) de los participantes en el ensayo 002, pero solo el 7% (114) en el ensayo 003., Todas menos una de las mujeres negras en el ensayo 003 eran de los Estados Unidos, representando el 29% de las inscritas en los Estados Unidos. Estas diferencias son notables porque las mujeres negras estadounidenses tienen un mayor riesgo de parto prematuro. Sin embargo, no encontramos evidencia de un efecto del tratamiento en mujeres negras estadounidenses o mujeres no Negras estadounidenses en el ensayo 003, mientras que en el ensayo 002, Makena redujo el riesgo de parto prematuro recurrente en Participantes negras y no Negras., La falta de incluso una tendencia hacia la eficacia entre las mujeres negras o no negras en el ensayo 003 argumenta que la menor proporción de mujeres negras en el ensayo 003 no explica la falta de eficacia.
mujeres en el ensayo Makena 003 con parto prematuro (<35 semanas) según el riesgo de parto prematuro recurrente.
los factores de riesgo incluyen raza negra, antecedentes de más de un parto prematuro espontáneo, ser soltero o sin pareja, uso de sustancias durante el embarazo y tener 12 años de educación o menos. Adaptado de CDER.,
El ensayo 002 también tuvo una mayor proporción de participantes con ciertos factores de riesgo para el parto prematuro, como más de un parto prematuro espontáneo previo y un nivel socioeconómico más bajo. Clasificamos a los participantes del ensayo 003 como de mayor o menor riesgo de parto prematuro sobre la base de su número de factores de riesgo. Aquellos con mayor riesgo tuvieron una mayor tasa de nacimientos prematuros en el ensayo que aquellos con menor riesgo; sin embargo, no hubo evidencia de un efecto del tratamiento para Makena en ningún grupo de riesgo (ver gráfico)., En estos análisis y otros análisis preespecificados y post hoc, no pudimos identificar una subpoblación del ensayo 003 que se beneficiara de Makena.
en octubre de 2019, convocamos una reunión del Comité Asesor para discutir la efectividad de Makena.5 los miembros del Comité votaron unánimemente que el ensayo 003 no verificó el beneficio clínico de Makena para los resultados neonatales. Trece de los 16 miembros votaron que no hay evidencia sustancial de la eficacia de la droga en la reducción de los nacimientos prematuros recurrentes., Nueve miembros recomendaron retirar la aprobación de Makena, mientras que siete recomendaron mantener la aprobación acelerada y requerir un nuevo juicio confirmatorio.
sobre la base de la totalidad de las pruebas, CDER concluyó que la retirada de Makena está justificada. La Autoridad estatutaria y las regulaciones de la FDA establecen que la agencia puede retirar una aprobación acelerada cuando el ensayo posterior a la aprobación no confirme el beneficio clínico o cuando el medicamento no se demuestre que sea Seguro o efectivo. Ambas condiciones se han cumplido para Makena., El ensayo 003 no pudo verificar el beneficio clínico para los neonatos ni corroborar una reducción en el parto prematuro.
¿Cómo ve el CDER los resultados contradictorios de estos ensayos aleatorizados bien realizados? A pesar de múltiples análisis, no pudimos conciliar estos hallazgos inconsistentes, incluso cuando nos enfocamos solo en mujeres estadounidenses, mujeres negras o no negras, o mujeres de mayor riesgo en el ensayo 003. Por lo tanto, no podemos atribuir los diferentes resultados a diferencias en las poblaciones de pacientes o el nivel de riesgo., Además, el ensayo 003 fue casi cuatro veces mayor que el ensayo 002 y tuvo la potencia adecuada para detectar reducciones similares del riesgo relativo, incluso con tasas considerablemente más bajas de partos prematuros recurrentes. Por lo tanto, no podemos atribuir la falta de eficacia en el ensayo 003 a una falta de potencia en el diseño del ensayo.
Además, la proporción de participantes que cumplieron los criterios de valoración de eficacia en el ensayo 003 fue prácticamente idéntica en los grupos de Makena y placebo., Esta falta de tendencia hacia un efecto del tratamiento también se observó en los análisis de subgrupos, incluidos los basados en la raza y otros factores de riesgo. Si los resultados inconsistentes de los ensayos hubieran estado disponibles en el momento de la solicitud inicial de comercialización, habríamos llegado a la conclusión de que no había pruebas suficientes de eficacia. Del mismo modo, CDER se queda ahora sin pruebas suficientes de la eficacia con la que apoyar la salida de Makena en el mercado.,
simpatizamos con las mujeres que están en riesgo de parto prematuro recurrente que podría resultar en la muerte o efectos significativos para la salud durante toda la vida en los neonatos, pero retener en el mercado un medicamento que no ha demostrado ser efectivo para este uso no protege ni promueve su salud. Seguimos comprometidos a trabajar con la comunidad científica, las partes interesadas y los desarrolladores de medicamentos para acelerar la comercialización de medicamentos eficaces y seguros para el parto prematuro.
Por ahora, Makena sigue disponible. Cuando CDER determina que un medicamento debe ser retirado, la compañía puede acordar retirarlo o solicitar una audiencia pública., En este caso, la empresa ha solicitado una audiencia. El Comisionado de la FDA decidirá si concede la solicitud y, si se concede, determinará si retira la aprobación.