Grupo farmacoterapéutico: agentes para la dermatitis, excluyendo corticosteroides, código ATC: D11AH01
mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
el mecanismo de acción de tacrolimus en la dermatitis atópica no se conoce completamente. Aunque se ha observado lo siguiente, se desconoce la importancia clínica de estas observaciones en la dermatitis atópica.,
a través de su unión a una inmunofilina citoplasmática específica (FKBP12), tacrolimus inhibe las vías de transducción de señales dependientes del calcio en las células T, impidiendo así la transcripción y síntesis de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 y otras citocinas como GM-CSF, TNF-α e IFN-γ.
In vitro, en células de Langerhans aisladas de piel humana normal, tacrolimus redujo la actividad estimulante hacia las células T. Tacrolimus también ha demostrado inhibir la liberación de mediadores inflamatorios de los mastocitos de la piel, basófilos y eosinófilos.,
en animales, la pomada de tacrolimus suprimió las reacciones inflamatorias en modelos de dermatitis experimentales y espontáneas que se asemejan a la dermatitis atópica humana. La pomada de Tacrolimus no redujo el grosor de la piel y no causó atrofia de la piel en animales.
en pacientes con dermatitis atópica, la mejoría de las lesiones cutáneas durante el tratamiento con pomada de tacrolimus se asoció con una reducción de la expresión del receptor Fc en las células de Langerhans y una reducción de su actividad hiperestimuladora hacia las células T. La pomada de Tacrolimus no afecta a la síntesis de colágeno En humanos.,
eficacia y seguridad clínicas
la eficacia y seguridad de Protopic se evaluó en más de 18.500 pacientes tratados con pomada de tacrolimus en ensayos clínicos de fase I A fase III. A continuación se presentan los datos de seis ensayos principales.
en un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, de seis meses de duración, se administró pomada de tacrolimus al 0,1% dos veces al día a adultos con dermatitis atópica moderada a grave y se comparó con un régimen tópico basado en corticosteroides (butirato de hidrocortisona al 0,1% en tronco y extremidades, acetato de hidrocortisona al 1% en cara y cuello)., La variable principal fue la tasa de respuesta en el mes 3 definida como la proporción de pacientes con al menos un 60% de mejoría en el mEASI (índice de gravedad y área de eccema modificado) entre el valor basal y el mes 3. La tasa de respuesta en el grupo tratado con tacrolimus al 0,1% (71,6%) fue significativamente mayor que en el grupo tratado con corticosteroides tópicos (50,8%; p<0,001; Tabla 1). Las tasas de respuesta en el mes 6 fueron comparables a los resultados a los 3 meses.
Tabla 1: Eficacia a los 3 meses
§ régimen tópico de corticosteroides = 0.,Butirato de hidrocortisona al 1% en tronco y extremidades, acetato de hidrocortisona al 1% en cara y cuello
§§ valores más altos = mayor mejoría
la incidencia y naturaleza de la mayoría de los eventos adversos fueron similares en los dos grupos de tratamiento. En el grupo de tratamiento con tacrolimus se produjeron con mayor frecuencia quemaduras en la piel, herpes simple, intolerancia al alcohol (rubor facial o sensibilidad de la piel tras la ingesta de alcohol), hormigueo en la piel, hiperestesia, acné y dermatitis fúngica. No hubo cambios clínicamente relevantes en los valores de laboratorio ni en los signos vitales en ninguno de los grupos de tratamiento a lo largo del estudio.,
en el segundo ensayo, los niños de 2 a 15 años de edad con dermatitis atópica moderada a grave recibieron tratamiento dos veces al día durante tres semanas con pomada de tacrolimus al 0,03%, pomada de tacrolimus al 0,1% o pomada de acetato de hidrocortisona al 1%. La variable principal fue el área bajo la curva (AUC) del mEASI como porcentaje del valor basal promediado durante el periodo de tratamiento. Los resultados de este ensayo multicéntrico, doble ciego y aleatorizado mostraron que la pomada de tacrolimus, al 0,03% y al 0,1%, es significativamente más eficaz (p<0.,001 Para ambos) más del 1% de pomada de acetato de hidrocortisona (Tabla 2).
Tabla 2: eficacia en la semana 3
§ valores más bajos = mayor mejoría
la incidencia de quemadura cutánea local fue mayor en los grupos de tratamiento con tacrolimus que en el grupo de hidrocortisona. El prurito disminuyó con el tiempo en los grupos de tacrolimus, pero no en el grupo de hidrocortisona. No hubo cambios clínicamente relevantes en los valores de laboratorio ni en los signos vitales en ninguno de los grupos de tratamiento a lo largo del ensayo clínico.,
el objetivo del tercer estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado fue la evaluación de la eficacia y seguridad de la pomada de tacrolimus al 0,03% aplicada una o dos veces al día en relación con la administración dos veces al día de pomada de acetato de hidrocortisona al 1% en niños con dermatitis atópica moderada a grave. La duración del tratamiento fue de hasta tres semanas.
Tabla 3: eficacia en la semana 3
§ valores más altos = mayor mejoría
la variable principal se definió como la disminución porcentual de mEASI desde el inicio hasta el final del tratamiento., Se observó una mejora estadísticamente significativa con pomada de tacrolimus al 0,03% una vez al día y dos veces al día en comparación con pomada de acetato de hidrocortisona dos veces al día (p<0,001 para ambos). El tratamiento con pomada de tacrolimus al 0,03% dos veces al día fue más eficaz que la administración una vez al día (Tabla 3). La incidencia de quemaduras cutáneas locales fue mayor en los grupos de tratamiento con tacrolimus que en el grupo de hidrocortisona. No hubo cambios clínicamente relevantes en los valores de laboratorio ni en los signos vitales en ninguno de los grupos de tratamiento a lo largo del estudio.,
en el cuarto ensayo, aproximadamente 800 pacientes (≥2 años) recibieron pomada de tacrolimus al 0,1% de forma intermitente o continua en un estudio abierto de seguridad a largo plazo durante un máximo de cuatro años, con 300 pacientes que recibieron tratamiento durante al menos tres años y 79 pacientes que recibieron tratamiento durante un mínimo de 42 meses. Basándose en los cambios respecto al valor basal en la puntuación EASI y en el área de superficie corporal afectada, los pacientes, independientemente de su edad, mejoraron su dermatitis atópica en todos los momentos posteriores., Además, no hubo evidencia de pérdida de eficacia a lo largo de la duración del ensayo clínico. La incidencia global de acontecimientos adversos tendió a disminuir a medida que avanzaba el estudio en todos los pacientes independientemente de la edad. Los tres acontecimientos adversos más frecuentes notificados fueron síntomas pseudogripales (resfriado, resfriado común, gripe, infección de las vías respiratorias superiores, etc.).), prurito y ardor en la piel. En este estudio a largo plazo no se observaron reacciones adversas no notificadas previamente en estudios de menor duración y/o previos.,
la eficacia y seguridad de la pomada de tacrolimus en el tratamiento de mantenimiento de la dermatitis atópica leve a grave se evaluó en 524 pacientes en dos ensayos clínicos multicéntricos de fase III de diseño similar, uno en pacientes adultos (≥16 años) y uno en pacientes pediátricos (2-15 años). En ambos estudios, los pacientes con enfermedad activa entraron en un periodo abierto (OLP) durante el cual trataron las lesiones afectadas con pomada de tacrolimus dos veces al día hasta que la mejoría alcanzó una puntuación predefinida (evaluación global del investigador ≤ 2, p. ej., enfermedad clara, casi clara o leve) durante un máximo de 6 semanas. A partir de entonces, los pacientes entraron en un período de control de la enfermedad doble ciego (DCP) de hasta 12 meses. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir pomada de tacrolimus (0,1% adultos; 0,03% niños) o vehículo, una vez al día dos veces por semana los lunes y jueves. Si se producía una exacerbación de la enfermedad, los pacientes fueron tratados con pomada abierta de tacrolimus dos veces al día durante un máximo de 6 semanas hasta que la puntuación IGA volvió a ≤2.,
la variable principal en ambos estudios fue el número de exacerbaciones de la enfermedad que requirieron una «intervención terapéutica sustancial» durante la CPD, definida como una exacerbación con una IGA de 3-5 (es decir, enfermedad moderada, grave y muy grave) en el primer día de la exacerbación, y que requirió más de 7 días de tratamiento. Ambos estudios mostraron un beneficio significativo con el tratamiento dos veces a la semana con pomada de tacrolimus con respecto a las variables primaria y secundaria clave durante un período de 12 meses en una población combinada de pacientes con dermatitis atópica leve a grave., En un subanálisis de una población agrupada de pacientes con dermatitis atópica moderada a grave, estas diferencias permanecieron estadísticamente significativas (Tabla 4). En estos estudios no se observaron reacciones adversas no notificadas previamente.
Tabla 4: eficacia (subpoblación moderada a grave)
de: exacerbación de la enfermedad
p<0,001 a favor de pomada de tacrolimus 0,1% (adultos) y 0.,03% (niños) para las variables primaria y secundaria clave
se realizó un ensayo de siete meses, doble ciego, aleatorizado de grupos paralelos en pacientes pediátricos (2-11 años) con dermatitis atópica moderada a grave. En un brazo, los pacientes recibieron Protopic 0,03% pomada (n=121) dos veces al día durante 3 semanas y posteriormente una vez al día hasta el aclaramiento. En el brazo comparador, los pacientes recibieron ungüento de acetato de hidrocortisona (HA) Al 1% para la cabeza y el cuello y ungüento de butirato de hidrocortisona al 0,1% para el tronco y las extremidades (n=111) dos veces al día durante 2 semanas y posteriormente HA dos veces al día en todas las zonas afectadas., Durante este periodo, todos los pacientes y los sujetos control (n=44) recibieron una inmunización primaria y una reexposición con una vacuna conjugada con proteínas frente a Neisseria menigitidis serogrupo C.
la variable principal de este estudio fue la tasa de respuesta a la vacunación, definida como el porcentaje de pacientes con un título de anticuerpo bactericida sérico (SBA) ≥ 8 en la visita de la semana 5. El análisis de la tasa de respuesta en la semana 5 mostró equivalencia entre los grupos de tratamiento (hidrocortisona 98,3%, pomada de tacrolimus 95,4%; 7-11 años: 100% en ambos brazos). Los resultados en el grupo control fueron similares.,
la respuesta primaria a la vacunación no se vio afectada.