Después de haber trabajado en negocios y en el gobierno local, y después de un breve paso como Director del Servicio Nacional en 1916 y 1917, Chamberlain siguió los pasos de su padre, Joseph Chamberlain, y un medio hermano mayor, Austen Chamberlain, al convertirse en miembro del Parlamento en las elecciones generales de 1918 a la edad de 49 años. Rechazó un cargo ministerial secundario, manteniéndose un simple diputado, hasta 1922. Rápidamente fue ascendido a Secretario de Estado de salud en 1923 y luego a Canciller del Tesoro., Después de un gobierno laborista, regresó como Ministro de salud, introduciendo una serie de medidas reformistas, entre 1924 y 1929. En 1931, fue nombrado Canciller del Tesoro en el Gobierno Nacional en 1931.
Cuando Stanley Baldwin se retiró en mayo de 1937, Chamberlain ocupó su lugar como Primer ministro. Su gobierno estaba dominado por la actitud política hacia el aumento de la agresividad por parte de Alemania, y su acción en Munich fue bien vista entre los británicos en ese momento., Cuando Hitler continuó su agresión, Chamberlain se comprometió a defender la independencia de Polonia, si ésta fuera atacada, una promesa que llevó al Reino Unido a entrar en guerra cuando Alemania atacó a Polonia en 1939.Chamberlain renunció como Primer Ministro el 10 de mayo de 1940, después de que los Aliados se vieron obligados a retirarse de Noruega, porque creía que era esencial un gobierno compuesto por todos, y los partidos Laborista y Liberal no se unirían a un gobierno encabezado por él., Le sucedió a Winston Churchill, y se mantuvo bien considerado en el Parlamento, en particular entre los Conservadores. Antes de que su salud lo obligara a abandonar el gobierno, fue un miembro importante del Gabinete de guerra de Churchill, dirigiéndolo en su ausencia. Chamberlain murió de cáncer de intestino seis meses después de abandonar el liderazgo del gobierno, el 9 de noviembre de 1940. Su funeral tuvo lugar en la Abadía de Westminster (debido a preocupaciones de seguridad en tiempos de guerra, la fecha y la hora no fueron ampliamente publicitadas), y sus cenizas fueron enterradas en el mismo lugar, junto a Andrew Bonar Law.,
La reputación de Chamberlain sigue siendo controvertida entre los historiadores. Su buena imagen es echada abajo por Algunos trabajos como Guilty Men, publicado en julio de 1940, el cual culpaba a Chamberlain y a sus Asociados por el Acuerdo de Munich, y por supuestamente no haber preparado convenientemente al país para la guerra. Muchos historiadores de la generación posterior de Chamberlain también tienen la misma opinión, incluido el propio Churchill en The Second World War., Alguns historiadores mais recentes têm uma perspectiva mais favorável de Chamberlain e das suas políticas, citando documentos publicados sob a Regra dos Trinta Anos.