farmacología clínica
El mecanismo preciso por el cual el acetato de megestrol produce efectos en la anorexia y caquexia es Desconocido en la actualidad.
Hay varios métodos analíticos utilizados para estimar las concentraciones plasmáticas de acetato de megestrol, incluyendo cromatografía de gases-fragmentografía DE MASA (GC-MF), cromatografía líquida de alta presión (HPLC) y radioinmunoensayo (RIA). Los métodos GC-MF y HPLC son específicos para el acetato de megestrol y las concentraciones equivalentes de rendimiento., El método RIA reacciona a los metabolitos del acetato de megestrol y, por lo tanto, es inespecífico e indica concentraciones más altas que los métodos GC-MF y HPLC. Las concentraciones plasmáticas dependen, no solo del método utilizado, sino también de la inactivación intestinal y hepática del fármaco, que puede verse afectada por factores como la motilidad del tracto intestinal, las bacterias intestinales, los antibióticos administrados, el peso corporal, la dieta y la función hepática.
la principal vía de eliminación de fármacos en humanos es la orina., Cuando se administró acetato de megestrol radiomarcado a seres humanos en dosis de 4 a 90 mg, la excreción urinaria en 10 días osciló entre el 56,5% y el 78,4% (media del 66,4%) y la excreción fecal entre el 7,7% y el 30,3% (media del 19,8%). La radiactividad total recuperada varió entre el 83,1% y el 94,7% (media del 86,2%). Los metabolitos del acetato de Megestrol que se identificaron en la orina constituyeron del 5% al 8% de la dosis administrada. La excreción respiratoria como dióxido de carbono marcado y el almacenamiento de grasa pueden haber representado al menos parte de la radiactividad que no se encuentra en la orina y las heces.,
se evaluó la farmacocinética plasmática en estado estacionario del acetato de megestrol en 10 pacientes adultos varones caquécticos con síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) y una pérdida involuntaria de peso superior al 10% del valor basal. Los pacientes recibieron dosis orales únicas de 800 mg/día de MEGACE suspensión Oral durante 21 días. Los datos de concentración plasmática obtenidos el día 21 se evaluaron hasta 48 horas después de la última dosis.
la concentración plasmática máxima (Cmax) Media (±1SD) de acetato de megestrol fue de 753 (±539) ng/mL. La media del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) fue de 10.476 (±7.788) ng × h/mL., La mediana del valor de Tmax fue de cinco horas. Siete de cada 10 pacientes aumentaron de peso en tres semanas.
además, se administró una dosis diaria de 750 mg de MEGACE Suspensión Oral a 24 varones adultos seropositivos asintomáticos al VIH. El tratamiento se administró durante 14 días. Los valores medios de Cmax y AUC fueron 490 (±238) ng/mL y 6779 (±3048) ng × hr/mL respectivamente. La mediana del valor de Tmax fue de tres horas. El valor medio de la Cmin fue de 202 (±101) ng/mL. El porcentaje medio del valor de fluctuación fue de 107 (±40).
no se ha evaluado el efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad de MEGACE Suspensión Oral.,
ensayos clínicos
la eficacia clínica de MEGACE suspensión Oral se evaluó en dos ensayos clínicos. Uno fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que comparó el acetato de megestrol (MA) en dosis de 100 mg, 400 mg y 800 mg por día versus placebo en pacientes con SIDA con anorexia/caquexia y pérdida de peso significativa., De los 270 pacientes incluidos en el estudio, 195 cumplieron todos los criterios de inclusión/exclusión, tuvieron al menos dos mediciones adicionales de peso después de la línea de base durante un período de 12 semanas, o tuvieron una medición de peso después de la línea de base, pero abandonaron por fracaso terapéutico. El porcentaje de pacientes que ganaban cinco o más libras con el aumento máximo de peso en 12 semanas del estudio fue estadísticamente significativamente mayor para los grupos tratados con MA de 800 mg (64%) y 400 mg (57%) que para el grupo de placebo (24%). El peso medio aumentó desde el valor basal hasta la última evaluación en 12 semanas de estudio en el grupo tratado con 800 mg de MA en 7.,8 libras, el grupo de 400 mg MA por 4.2 libras, el grupo de 100 mg MA por 1.9 libras, y disminuyó en el grupo de placebo por 1.6 libras. Se muestran gráficamente los cambios medios en el peso a las 4, 8 y 12 semanas para los pacientes evaluables por su eficacia en los dos ensayos clínicos. Los cambios en la composición corporal durante las 12 semanas del estudio medidos por el análisis de impedancia bioeléctrica mostraron aumentos en el peso corporal sin agua en los grupos tratados con MA (Ver tabla de estudios clínicos). Además, el edema se desarrolló o empeoró en solo 3 Pacientes.,
mayores porcentajes de pacientes tratados con MA en el grupo de 800 mg (89%), el grupo de 400 mg (68%) y el grupo de 100 mg (72%), que en el grupo placebo (50%), mostraron una mejoría en el apetito en la última evaluación durante las 12 semanas del estudio. Se observó una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo tratado con 800 mg de MA y el grupo placebo en el cambio en la ingesta calórica desde el inicio hasta el momento del cambio máximo de peso. Se pidió a los pacientes que evaluaran el cambio de peso, el apetito, la apariencia y la percepción general de bienestar en una encuesta de 9 preguntas., Al cambio máximo de peso, solo el grupo tratado con 800 mg de MA dio respuestas que fueron estadísticamente significativamente más favorables a todas las preguntas en comparación con el grupo tratado con placebo. En la encuesta se observó una respuesta a la dosis con respuestas positivas correlacionadas con una dosis más alta para todas las preguntas.
el segundo ensayo fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que comparó acetato de megestrol 800 mg/día versus placebo en pacientes con SIDA con anorexia / caquexia y pérdida de peso significativa., De los 100 pacientes incluidos en el estudio, 65 cumplieron todos los criterios de inclusión/exclusión, tuvieron al menos dos mediciones adicionales de peso post-basal durante un período de 12 semanas o tuvieron una medición de peso post-basal pero abandonaron por fracaso terapéutico. Los pacientes en el grupo tratado con 800 mg de MA tuvieron un aumento estadísticamente significativo mayor en el cambio de peso máximo medio que los pacientes en el grupo placebo. Desde el inicio hasta la semana 12 del estudio, el peso medio aumentó en 11,2 libras en el grupo tratado con MA y disminuyó 2,1 libras en el grupo placebo., Los cambios en la composición corporal medidos por el análisis de impedancia bioeléctrica mostraron aumentos en el peso no hídrico en el grupo tratado con MA (Ver tabla de estudios clínicos). No se notificó edema en el grupo tratado con MA. Un porcentaje mayor de pacientes tratados con MA (67%) que de pacientes tratados con placebo (38%) mostró una mejoría en el apetito en la última evaluación durante las 12 semanas del estudio; esta diferencia fue estadísticamente significativa. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en el cambio calórico medio o en la ingesta calórica diaria en el tiempo hasta el cambio de peso máximo., En la misma encuesta de 9 preguntas a la que se hizo referencia en el primer ensayo, las evaluaciones de los pacientes sobre el cambio de peso, el apetito, la apariencia y la percepción general del bienestar mostraron aumentos en las puntuaciones medias en los pacientes tratados con MA en comparación con el grupo de placebo.
en ambos ensayos, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento con respecto a anomalías de laboratorio, nuevas infecciones oportunistas, recuentos de linfocitos, recuentos T4, recuentos T8 o pruebas de reactividad cutánea (ver reacciones adversas).,to 12/90
Study Accrual Dates
5/89 to 4/91
Baseline to 12 Weeks
at Last Evaluation in 12 Weeks
Presented below are the results of mean weight changes for patients evaluable for efficacy in Trials 1 and 2.,
Animal Toxicología
el tratamiento a Largo plazo con MEGACE puede aumentar el riesgo de infecciones respiratorias. Se observó una tendencia al aumento de la frecuencia de infecciones respiratorias, disminución del recuento de linfocitos y aumento del recuento de neutrófilos en un estudio de toxicidad/carcinogenicidad crónica de 2 años de acetato de megestrol realizado en ratas.