Madame Lelica

Introducción

Erlotinib es una terapia dirigida contra el cáncer con actividad inhibitoria selectiva para la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (1).Este potente medicamento se utiliza para tratar el cáncer de pulmón con mutación EGFR positiva en estadio avanzado, así como para otras neoplasias malignas, como tumores malignos hepáticos o pancreáticos (1)., Los efectos secundarios cutáneos de erlotinib, tales como erupción papulopustular, xerosis, prurito,eczema craquele, dermatitis como rosácea o paroniquia, están bien documentados(2); sin embargo, el número de informes sobre vasculitis leucocitoclástica cutánea (CLCV) es limitado(3). Hemos encontrado ocho casos publicados de vasculitis cutánea inducida por el tratamiento con erlotinib.

Reporte de caso

en 2016, una mujer de 58 años, 60 kg de peso, no fumadora fue diagnosticada con estadio avanzado de adenocarcinoma pulmonar y metástasis cerebrales., Fue tratada en la Clínica oncológica con radioterapia para las lesiones cerebrales y pulmonares, y luego recibió múltiples ciclos de quimioterapia basada en platino. Debido al empeoramiento de la evolución y a las nuevas metástasis cerebrales, se inició la monoterapia con erlotinib con una dosis de 150 mg/día. Después de 8 meses de iniciar el tratamiento sin complicaciones, la paciente fue consultada en el Departamento de Dermatología para el desarrollo de múltiples lesiones purpúricas palpables, erosiones y ulceraciones que aparecieron bilateralmente en la parte inferior de las piernas y dorsal en el antebrazo.,También se encontró xerosis moderada de la piel, especialmente en el área de los miembros inferiores. No se encontraron signos clínicos periungueales(Figs. 1 y 2). Las lesiones tenían un tamaño entre 3 mm y 1,5 cmin, aumentaron gradualmente en número, se distribuyeron más y se asociaron con prurito moderado y dolor. El paciente negó tener fiebre, dolor abdominal, Artralgia u otros síntomas subjetivos relevantes. Se realizó el diagnóstico clínico presuntivo de vasculitis. Los resultados de laboratorio mostraron análisis inflamatorios moderadamente elevados, niveles elevados de transaminasas y discretanemia., El número de eosinófilos estuvo dentro del rango normal. La función renal no se vio afectada, y los resultados del análisis de orina fueron en los límites normales. No se observaron otros signos o síntomas clínicos ni hallazgos de laboratorio posiblemente relacionados con una infección o con enfermedades inflamatorias. Para un diagnóstico preciso, se recomienda realizar la prueba de transformación linfoblástica a lotinib, pero desafortunadamente, no fue posible. Se realizó una biopsia de piel., La histopatología reveló una infiltración perivascularneutrófila densa,necrosis fibrinoide de las paredes de los vasos, extravasación leucocitoclástica y de glóbulos rojos, confirmando el diagnóstico de vasculitis leucocitoclástica cutánea (Figs. 3 y 4). La aparición de vasculitis cutáneas se atribuyó a la toxicidad de erlotinib. Se suspendió la administración del medicamento y se introdujo el tratamiento con prednisolona oral a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal durante dos semanas, disminuyendo la dosis con 5 mg, cada 3 días. El tratamiento se combinó con esteroides potentes tópicos y terapia antibiótica utilizada una vez al día., Las lesiones desaparecieron en 7 semanas sin recurrencia. El tratamiento con erlotinib se reinició después de 14 días con una dosis más baja de 100 mg/día, según los datos de la literatura (4). Las lesiones cutáneas no han recidivado.Desafortunadamente, la evolución del cáncer de pulmón metastásico fue desfavorable. A los 3 meses después de la curación de la vasculitis, el paciente murió debido a las complicaciones de las nuevas metástasis que se produjeron.,

la aprobación ética se obtuvo de la Comisión del Hospital Clínico del Condado de Mures y del Comité de Ética para la investigación de la Universidad de Medicina y farmacia de Tirgu Mures(aprobación n. º 1537/2016 y 24/2016, respectivamente), y se obtuvo el consentimiento informado por escrito del paciente.

discusión

se realizó una revisión exhaustiva de la literatura utilizando la búsqueda en bases de datos internacionales. Se investigaron informes de casos disponibles y artículos de revisión actuales para proporcionar información actualizada sobre la vasculitis inducida por el tratamiento con erlotinib.,Los efectos secundarios cutáneos de los inhibidores de la proteína quinasa, tales como erupción maculopapular, síndrome mano-pie, prurito, bullousdermatitis, Diana como Púrpura, xerosis y vasculitis, están bien documentados (3,5,6). Fayeet al en 2013, analizando noventa y cuatro casos de pacientes tratados con inhibidores de la proteína quinasa, mostró que el sorafenib era responsable en el 40% de los casos de reacciones adversas cutáneas graves, seguido de erlotinib en el 25,2% de los casos (2). En cuanto a la aparición de vasculitis inducida por estos fármacos, solo en un caso el tratamiento con erlotinib fue responsable., Zhu et al en 2018 informaron sobre diferentes reacciones cutáneas adversas asociadas con el tratamiento con erlotinib en 20 pacientes chinos con cáncer. Ninguno de ellos sufría de varicela cutánea (7). Vasculitisis cutáneo un efecto secundario bien reconocido de muchos medicamentos comunes incluyendo penicilina, sulfonamidas, tiazidas y anticonceptivos orales (10-15% de vasculitis). Se han encontrado otras terapias dirigidas contra el cáncer nuevas para inducir vasculitis, como gefitinib, sorafenib, sunitinib, bortezomib y everolimus (1,8,9)., Se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed/MEDLINE, GoogleScholar y Web of Science y se encontraron ocho casos publicados de vasculitis cutánea inducida por el tratamiento con erlotinib(1,3,4,10–14), uno de los autores presentó dos casos clínicos (4). El tratamiento con Erlotinib estuvo indicado en seis casos de carcinoma de pulmón, en dos casos de hepatopatía y en un caso de neoplasia maligna pancreática. En todos los casos el aspecto clínico fue de vasculitis, excepto un caso que apareció como Henoch-Schőnleinpurpura (13). En siete casos el conjunto de vasculitis se produjo a la edad de más de 70 años, en dos casos los pacientes eran menores de 55 años., Dos casos fueron varones y siete mujeres. La aparición de la vasculitis se produjo entre los 14 días y los 80 días posteriores al inicio del tratamiento con erlotinib, en nuestro caso el tratamiento fue a los 240 días. En todos los casos se interrumpió el tratamiento con derotinib y se reinició con una dosis menor de 100 mg/día, en promedio después de 14 días, o después de la desaparición de las lesiones cutáneas. En un caso se introdujo el tratamiento sistémico con prednisolona de manera similar a nuestro caso. La vasculitis cutánea se curó entre 21 y 80 días., En todos los casos, no se mencionaron complicaciones sistémicas, como insuficiencia renal, molestias abdominales y artralgia. Boeck et al fueron los primeros en reportar dos casos de vasculitis cutánea; en ambos se interrumpió el tratamiento con erlotinib, y las lesiones cutáneas mejoraron con esteroidoterapia oral, de manera similar a nuestro caso (4).en todos los casos, tras un corto periodo de retirada de erlotinib, la vasculitis no apareció y continuamos con la administración de una dosis reducida de erlotinib.,

el mecanismo de las vasculitis inducidas por erlotinib sigue siendo desconocido, y es probablemente un fenómeno dependiente de la dosis, ya que la dosis reducida de re-administración de erlotinib no produjo vasculitis. En cuanto a la evolución de la enfermedad básica y la eficacia de la dosis más baja de erlotinib, solo Brandi mencionó que su paciente murió después de 65 meses después de la aparición de la vasculitis (1). En ninguno de los casos apareció un nuevo brote de vasculitis. Varios estudios han reportado hasta ahora una conexión entre la eficacia antitumoral de los inhibidores de Egfrin y los efectos adversos cutáneos (15-17)., Jinet al informa que múltiples toxicidades cutáneas podrían indicar una buena respuesta tumoral (14). En nuestro caso la evolución fatal, a los 3 meses de la cicatrización de la vasculitis cutánea, posiblemente indicando la ineficiencia de erlotinib. La aparición tardía de 240 días de la vasculitis en nuestro caso, y la presunta ineficiencia del medicamento, llevaron a la especulación de que la aparición de vasculitis cutáneas podría ser un marcador clínico de empeoramiento de la respuesta tumoral.

Las vasculitis cutáneas inducidas por Erlotinib son muy frecuentes. El mecanismo de la vasculitis inducida por erlotinib permanece desconocido., Algunos consideran que la vasculitis cutánea podría reflejar mejor la eficacia anticancerosa. Nuestro caso sugiere que la varasculitis cutanea podría ser un marcador clínico de empeoramiento de la respuesta tumoral. Este número limitado de casos impide cualquier interpretación significativa de los datos sobre vasculitis cutánea inducida por erlotinib.Se necesitan más investigaciones para evaluar la vasculitis cutánea (1). Consideramos que un examen clínico completo de la piel a intervalos regulares es obligatorio para todos los pacientes, sin importar el tipo de cáncer.

Agradecimientos

No aplicable.,

Funding

no funding was received.

disponibilidad de datos y materiales

todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado.

contribuciones de los autores

GLF fue responsable del manejo clínico del paciente, la evaluación y análisis de los datos, y contribuyó a la redacción del manuscrito. LF fue responsable de la preparación de la biología, el análisis de los datos y la revisión del manuscrito para el contenido intelectual importante. La versión final del manuscrito fue aprobada por todos los autores.,

aprobación ética y consentimiento para participar

la aprobación ética se obtuvo de la Comisión del Hospital Clínico del Condado de Mures y del Comité de Ética para la investigación de la Universidad de Medicina y Farmacia Tirgu Mures(aprobación no. 1537/2016 y 24/2016, respectivamente), y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes.

consentimiento del paciente para su publicación

se obtuvo el consentimiento informado por escrito del paciente.

intereses en competencia

los autores declaran que no tienen intereses en competencia.,

información de los autores

GLF es Profesor Asociado de Dermatología, Departamento de Dermatología, Clínica Dermatológica, Universidad de medicina y Farmacia, Târgu Mureş, Rumania.

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