resumen
El oxígeno (O2) es esencial para la vida, pero como fármaco tiene un máximo beneficio biológico positivo y efectos de toxicidad acompañantes. El oxígeno es terapéutico para el tratamiento de la hipoxemia y la hipoxia asociada con muchos procesos patológicos. Los procesos fisiopatológicos están asociados con mayores niveles de especies reactivas de O2 inducidas por hiperoxia (ROS) que pueden reaccionar fácilmente con los tejidos biológicos circundantes, lípidos dañinos, proteínas y ácidos nucleicos., Las defensas antioxidantes protectoras pueden abrumarse con ROS que conducen al estrés oxidativo. El endotelio capilar alveolar activado se caracteriza por un aumento de la adhesividad que causa la acumulación de poblaciones celulares como los neutrófilos, que son una fuente de ROS. El aumento de los niveles de ROS causa hiperpermeabilidad, coagulopatía y deposición de colágeno, así como otros cambios irreversibles que ocurren dentro del espacio alveolar. En la hiperoxia, múltiples vías de señalización determinan la respuesta celular pulmonar: apoptosis, necrosis o reparación., Comprender los efectos de la administración de O2 es importante para prevenir el daño alveolar involuntario causado por la hiperoxia en pacientes que requieren oxigenación suplementaria.
1. Introducción
cuando se administra oxígeno suplementario (O2) para tratar la hipoxemia asociada con condiciones agudas y crónicas, la toxicidad de O2 por sobreexposición puede estar presente. Anualmente, se proyecta que la necesidad de O2 suplementario será de alrededor de 800,000 personas a un costo de 1.8 mil millones de dólares . El uso subóptimo de O2 se refleja en errores de prescripción y tratamiento que superan los relacionados con los antibióticos .,
Las células epiteliales alveolares y las células endoteliales capilares alveolares son blancos vulnerables para la lesión inducida por radicales libres de O2 causada por hiperoxia. En la lesión pulmonar aguda (LPA) causada por hiperoxia, la hiperpermeabilidad de la microvasculatura pulmonar causa una inundación del alvéolo con extravasaciones plasmáticas que conducen a edema pulmonar y anomalías en las vías de coagulación y fibrinólisis que promueven el depósito de fibrina . Las células epiteliales alveolares de tipo II son lesionadas por los radicales libres de O2 que conducen a un deterioro de la producción de surfactante ., Por lo tanto, el máximo beneficio biológico positivo para esta molécula esencial pero tóxica existe a lo largo de un continuo dosis-respuesta, deficiencia–toxicidad.
2. Fisiopatología de la toxicidad del oxígeno
La hiperoxia es un estado de exceso de suministro de O2 en tejidos y órganos. La toxicidad del oxígeno ocurre cuando la presión parcial de O2 alveolar (PAO2) excede la que se respira en condiciones normales. Con la exposición continua a concentraciones suprafisiológicas de O2, se desarrolla un estado de hiperoxia. Bajo condiciones patológicas hiperóxicas, se produce una gran afluencia de especies reactivas de O2 (ROS)., En los sistemas biológicos intracelulares y extracelulares, el efecto de masa de la elevación de ROS, causada por la sobreexposición de O2, altera el equilibrio entre oxidantes y antioxidantes, y esta alteración de la homeostasis puede resultar en daño a las células y tejidos .
El tiempo de exposición, la presión atmosférica y la fracción de O2 inspirado (FIO2) determinan la dosis acumulada de O2 que conduce a la toxicidad. El oxígeno es tóxico para los pulmones cuando se administra FIO2 alto (>0,60) durante un tiempo de exposición prolongado (≥24 horas) a presión barométrica normal (1 atmósferas absolutas (ata))., Este tipo de exposición se conoce como intoxicación por O2 a baja presión, toxicidad pulmonar o efecto Lorraine Smith. La exposición al oxígeno después de aproximadamente 12 horas conduce a la congestión de los conductos pulmonares, edema pulmonar y atelectasia causada por el daño a los revestimientos de los bronquios y alvéolos. La formación de líquido en los pulmones causa una sensación de dificultad para respirar combinada con ardor en la garganta y el pecho, y la respiración se vuelve muy dolorosa . La razón de este efecto en los pulmones, pero no en otros tejidos, es que los espacios de aire de los pulmones están directamente expuestos a la alta presión de O2., El oxígeno se entrega a los otros tejidos del cuerpo a una presión parcial casi normal de O2 (PO2) debido al sistema tampón de hemoglobina-O2 . La toxicidad también ocurre cuando la ATA es alta (1.6–4) y el tiempo de exposición a FIO2 es corto. Este tipo de exposición se conoce como intoxicación por O2 a alta presión o el efecto Paul Bert y es tóxico para el sistema nervioso central (SNC). La toxicidad del sistema nervioso central resulta en convulsiones seguidas de coma en la mayoría de las personas dentro de los 30 a 60 minutos. Las convulsiones a menudo ocurren sin previo aviso y es probable que sean letales., Otros síntomas incluyen náuseas, espasmos musculares, mareos, trastornos de la visión, irritabilidad y desorientación . Los buzos oceánicos tienen más probabilidades de experimentar toxicidad en el SNC .
Las células endoteliales capilares pulmonares y epiteliales alveolares son objetivos para ROS, lo que resulta en edema pulmonar inducido por lesión, inundación alveolar, hemorragia y depósitos de colágeno, elastina y membrana hialina . Por encima de una PAO2 crítica, el mecanismo de amortiguación de hemoglobina-O2 falla y el tejido PO2 puede elevarse a cientos o miles de mm Hg., A altos niveles de O2, los sistemas protectores de enzimas antioxidantes endógenos son consumidos por las ROS, lo que lleva a la muerte celular .
La toxicidad del oxígeno causada por ROS progresa en fases superpuestas según el grado de gravedad y la reversibilidad de la lesión. Las fases son iniciación, inflamación, proliferación y fibrosis. Inicialmente, hay un aumento de ROS y niveles de antioxidantes agotados, y el pulmón no puede limpiarse de mucosa., La fase inflamatoria o fase exudativa se caracteriza por la destrucción del revestimiento pulmonar y la migración de mediadores inflamatorios derivados de leucocitos a los sitios de lesión. La fase proliferativa es subaguda y hay hipertrofia celular, aumento de las secreciones del surfactante que secreta células alveolares tipo II y aumento de los monocitos. La fase terminal final es la fase fibrótica en la que los cambios en el pulmón son irreversibles y permanentes. Hay deposición de colágeno y engrosamiento del espacio intersticial pulmonar y el pulmón se vuelve fibrótico .,
clínicamente, la hipoxemia progresiva, o la tensión alta de O2 en la sangre, requiere aumento de FIO2 y ventilación asistida, lo que agrava aún más los cambios fisiopatológicos asociados con la toxicidad de O2. Las radiografías de tórax pueden mostrar un patrón intersticial alveolar en una distribución irregular con evidencia de una pérdida moderada de volumen por atelectasia, sin embargo no hay forma clínica de diagnosticar la toxicidad del O2. Las muestras de biopsia pulmonar pueden mostrar cambios consistentes con la toxicidad de O2, pero el valor primario de la biopsia es excluir otras causas de lesión pulmonar., Los cambios en la presión del aire dentro de la cavidad pulmonar cerrada y la lesión inducida por el ventilador pueden acompañar y ser indistinguibles de la toxicidad por O2. La toxicidad del oxígeno se puede minimizar manteniendo el PAO2 menos de 80 mm Hg o el FIO2 por debajo de 0.40 a 0.50 .
la respuesta celular pulmonar a la exposición hiperóxica y al aumento de ROS está bien descrita. Anatómicamente, la superficie epitelial pulmonar es vulnerable a una respuesta inflamatoria destructiva. Esta inflamación daña la barrera capilar alveolar, lo que provoca alteración del intercambio gaseoso y edema pulmonar., Las especies reactivas de O2 inducen la secreción de quimioatractantes en las células pulmonares, y las citocinas estimulan la movilización y acumulación de macrófagos y monocitos en los pulmones, lo que conduce a ROS adicionales. La interacción de leucocitos ROS exacerba aún más la lesión. La investigación ha demostrado que a medida que estas capas celulares altamente reducidas se oxidan cada vez más y los niveles de antioxidantes caen, la activación inducida por ROS de múltiples vías de transducción de señales aguas arriba regula la respuesta celular: adaptación, reparación o muerte celular por apoptosis, oncosis o necrosis .,
la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), el receptor tipo toll 4 (TLR4), los transductores de señal y activadores de transcripción (STAT) y el factor nuclear kappa beta (NF kß) son algunas vías proteicas bien investigadas que comunican la señal del receptor al ácido desoxirribonucleico (ADN) de la célula, determinando así la respuesta celular. La vía MAPK es un regulador de los genes de muerte celular, el estrés, la transformación y la regulación del crecimiento. La activación de la proteína quinasa activada por mitógenos precede a la quinasa regulada por señal extracelular (ERK1/2), un promotor de la proliferación celular., La proteína quinasa c-Jun-terminal (jnk1 / 2) y la quinasa P38 inducen tanto la muerte celular como la inflamación . Las vías TLR4, STAT y nuclear regulatory factor 2 (Nrf2) están asociadas con la expresión génica de supervivencia, como las proteínas caspasa-3 y el elemento de respuesta antioxidante (ARE) . La ruta NF kß es una señal ascendente para la inflamación y los genes de supervivencia: enzimas antioxidantes (AOE), Bcl-2, AKT, hemo oxigenasa (HO-1) y proteínas de choque térmico (HSPs). La familia de señales AKT1-4 juega un papel importante en el metabolismo de la glucosa, la proliferación celular, la apoptosis, la transcripción y la migración celular., Las proteínas Bcl-2 son antiapoptóticas, mientras que HO-1 y HSPs son proteínas ubicuas de respuesta al estrés . Estas vías de señalización son reguladores de la respuesta de las células epiteliales pulmonares a los aumentos de ROS e hiperoxia . La sobreexpresión de citoquinas y quimioquinas en respuesta al estrés hiperóxico puede ser protectora. Se observó que el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), la interleucina 1 beta (IL-1β), la interleucina 6 (IL-6), el receptor de quimiocina 2 (CXCR2), la interleucina 11 (IL-11), la expresión del factor de crecimiento de insulina y queratinocitos, y la subunidad beta de Na, K-ATPasa, atenúan las señales de muerte .
3., La formación de radicales libres
El oxígeno es un requisito para la respiración celular en el metabolismo de la glucosa y la mayoría del O2 consumido por las mitocondrias se utiliza para la generación de trifosfato de adenosina (ATP). La cadena de transporte de electrones mitocondrial reduce el O2 molecular elemental a O2 iónico por el relé de electrones haciendo O2 utilizable para la generación de ATP, durante este proceso, se generan radicales libres oxidantes . Los niveles tóxicos de O2 conducen a la formación de ROS adicionales, que pueden imponer daños a las membranas lipídicas, proteínas y ácidos nucleicos., Las especies reactivas de O2 median roles fisiológicos y fisiopatológicos dentro del cuerpo .
los radicales libres son un tipo de especie química inestable, reactiva y de corta vida que tiene uno o más electrones no apareados y puede poseer una carga neta o ser neutral. La especie se denomina libre porque el electrón no apareado en la órbita exterior es libre para interactuar con las moléculas circundantes . Las células generan radicales libres, o ROS, por la reducción de O2 molecular en agua (H2O) (Figura 1).,
Reducción de oxígeno. Una transferencia de un solo electrón que convierte el oxígeno molecular en el anión superóxido, creando una molécula inestable. La descomposición del peróxido de hidrógeno puede ser una fuente del radical hidroxilo; esta reacción requiere tanto el superóxido como el peróxido de hidrógeno como precursores. Estos pasos reducen el oxígeno al agua mediante la adición de cuatro electrones, produciendo tres especies reactivas de oxígeno: anión superóxido, peróxido de hidrógeno y radical hidroxilo.,
químicamente, tres tipos de reacciones conducen a la formación de ROS. La reducción de un electrón de O2 molecular al anión superóxido () es catalizada por metales de transición que incluyen hierro (Fe) y cobre (Cu), como
la reacción de reducción de oxidación simultánea de peróxido de hidrógeno (H2O2) y la adición de un electrón para producir el radical hidroxilo (HO●)., Las membranas in biológicas pueden actuar en cuatro modos diferentes: transferencia de electrones, sustitución nucleofílica, desprotonación y una abstracción de átomos de hidrógeno como en
una reacción de tipo Fenton iniciada y la descomposición de H2O2 requiere y H2O2 como precursores y presencia de Fe y Cu para su finalización. La HO● es la que produce más lesiones en los sistemas biológicos, reaccionando con moléculas muy próximas., Estas reacciones se denominan reacciones similares a Fenton que generan O2 y HO● cuando Fe II o Cu i reacciona con H2O2
la suma de reacciones (3) y (4), o la reacción de Haber-Weiss mostrada en (5) anterior demuestra la formación de HO● por la descomposición catalizada por metal de H2O2. La interacción entre y H2O2 es la fuente de la mayoría de los daños a los sistemas biológicos debido a la reactividad de HO● altamente tóxico producido continuamente ., Estas reacciones que producen ROS ocurren endógenamente involucrando enzimas, neutrófilos y orgánulos como las mitocondrias e inducidas exógenamente por radiación, contaminantes, xenobióticos y toxinas. La supervivencia celular y la adaptación en una atmósfera oxidativa dependen de suficientes defensas antioxidantes para contrarrestar los efectos de las ROS en las células y los tejidos .
4. Funciones y clasificaciones de antioxidantes
la homeostasis antioxidante oxidante está altamente regulada y es esencial para mantener las funciones celulares y bioquímicas ., Un cambio en el equilibrio hacia un aumento en el oxidante sobre la capacidad del antioxidante define el estrés oxidativo y puede conducir al daño oxidativo. Cambiar el equilibrio hacia un aumento en el poder reductor del antioxidante también puede causar daño y se define como estrés reductivo . Las reacciones de reducción, antioxidantes y oxidación, o prooxidantes resultan de una ganancia o pérdida de electrones y una pérdida o ganancia de O2 .
un antioxidante (un reductor o agente reductor) es cualquier cosa que puede prevenir o inhibir la oxidación ., El retraso de la oxidación se puede lograr evitando la generación o inactivando ROS . La prevención, el desvío, la dismutación (decaimiento), la eliminación de residuos y el enfriamiento son propiedades antioxidantes especializadas (Tabla 1). Las defensas antioxidantes pueden clasificarse como no enzimáticas y enzimáticas o endógenas y dietéticas. Ejemplos de antioxidantes no enzimáticos son el glutatión (GSH), el ácido ascórbico, La vitamina E, El betacaroteno y el ácido úrico. Los principales antioxidantes enzimáticos son la superóxido dismutasa (SOD), catalasa y GSH peroxidasa que desvían o dismutan ROS en productos inofensivos., Los antioxidantes endógenos o dietéticos se basan en la capacidad del antioxidante para ser sintetizado por los seres humanos. Los antioxidantes endógenos son SOD, catalasa, GSH peroxidasa, ácido úrico y bilirrubina. Los antioxidantes dietéticos son el ácido ascórbico, La vitamina E y el betacaroteno . El ácido ascórbico, La vitamina E, El ácido úrico, La bilirrubina y la GSH eliminan las ROS mediante sustratos desechables, reemplazables o reciclables. La vitamina E y el betacaroteno apagan las ROS por absorción de electrones y / o energía.,avenges hydroxyl radical
Los antioxidantes se pueden clasificar en cuatro categorías basadas en la función. (1) antioxidantes preventivos que suprimen la formación de ROS, (2) antioxidantes eliminadores de radicales que suprimen el inicio de la cadena y/o las reacciones de propagación de la cadena de ruptura, (3) Los antioxidantes de reparación y de novo, como las enzimas proteolíticas y las enzimas de reparación del ADN, y (4) antioxidantes que permiten la adaptación que ocurre cuando la señal para la producción y las reacciones de ROS inducen la formación y el transporte de oxidantes .,
la superóxido dismutasa se convierte en H2O2 y tiene tres isoformas ampliamente distribuidas en organismos mamíferos. (1) el SOD citoplasmático (SOD1 o cu zinc (CuZn) SOD) se encuentra en el citoplasma, el núcleo y los peroxisomas, (2) el SOD mitocondrial (SOD2 o MnSOD) se encuentra en la matriz mitocondrial cerca de la cadena de transporte de electrones, y (3) el SOD extracelular (SOD3 o EcSOD) se encuentra en los fluidos extracelulares y la matriz extracelular de todos los tejidos humanos, especialmente el corazón, la placenta, el páncreas y el pulmón . Los efectos protectores de la EcSOD en los pulmones son extremadamente importantes y están bien establecidos .,
la catalasa, uno de los catalizadores más potentes que se encuentran principalmente en el peroxisoma, funciona para descomponer H2O2 a H2O. la defensa de la catalasa de la lesión oxidante a las células epiteliales pulmonares existe en el citosol o la mitocondria.
La glutatión reductasa es una enzima antioxidante importante para mantener el ambiente reductor intracelular. Esta enzima cataliza la reducción del glutatión disulfuro (GSSG) a GSH . El disulfuro de glutatión se produce a través de la oxidación de GSH por ROS que surgen durante condiciones de estrés oxidativo., Debido a las altas concentraciones de GSH, GSH/GSSG se considera el principal tampón redox de la célula y la relación de GSH/GSSG se ve como un indicador importante del estado redox celular. La relación de GSH/GSSG disminuye bajo una condición de estrés oxidativo . El daño tisular puede desarrollarse cuando se produce un desequilibrio oxidante / antioxidante como consecuencia de la hiperoxia . Los efectos dañinos de la hiperoxia pueden conducir a la toxicidad de O2, muerte celular, y puede ser un factor desencadenante en ALI .
5., Presentación clínica de la lesión pulmonar aguda Hiperóxica
la lesión pulmonar aguda y el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) son síndromes inflamatorios secundarios causados por desencadenantes o factores de riesgo descritos como directos o indirectos, pulmonares o extrapulmonares. Los cambios patológicos asociados con HALI imitan el ALI desencadenado por otras afecciones como shock hemorrágico, lesión por reperfusión, neumonía, sepsis o inhalación de paraquat . El riesgo de desarrollar ALI o SDRA después de una lesión por inhalación depende de la toxicidad y la concentración de la sustancia inhalada ., Por ejemplo, las células y la estructura de la membrana capilar alveolar son altamente susceptibles al daño por niveles tóxicos de O2 . Tanto el ALI como el SDRA son el mismo trastorno clínico, que difiere solo en la gravedad de la hipoxemia. La relación entre la presión arterial de O2 (PaO2) y la concentración de FIO2 suministrada por el soporte ventilatorio distingue los dos síndromes. PARA ALI, la PaO2 / FIO2 es ≤300 mm Hg y para ARDS, la PaO2 / FIO2 es ≤200 mm Hg .,
se cree que la lesión del alvéolo se desarrolla cuando la inflamación pulmonar o sistémica conduce a la liberación sistémica de citoquinas y otras moléculas proinflamatorias. Los mastocitos, que expresan mediadores que ejercen efectos sobre la vasculatura pulmonar, también aumentan después de la exposición hiperóxica . La liberación de citoquinas activa los macrófagos alveolares y recluta neutrófilos a los pulmones. Se produce la activación posterior de leucotrienos, oxidantes, factor activador de plaquetas y proteasa., Estas sustancias dañan el endotelio capilar y el epitelio alveolar, interrumpiendo las barreras entre los capilares y los espacios de aire. Edema líquido, proteínas y desechos celulares inundan los espacios de aire e intersticio, causando la interrupción del surfactante, colapso del espacio aéreo, desajuste ventilación-perfusión, derivación y rigidez de los pulmones con disminución del cumplimiento e hipertensión pulmonar. No hay un patrón de la lesión; sin embargo, las áreas pulmonares dependientes son las más frecuentemente afectadas .,
el examen del tejido revela que la interrupción del surfactante, la lesión epitelial y la sepsis inician el aumento de la expresión de citoquinas que secuestran y activan las células inflamatorias. El aumento de la liberación de ROS altera la función endotelial normal. El análisis de microarrays ha revelado una mayor expresión de genes relacionados con el estrés oxidativo, la función antiproteolítica y la reparación de la matriz extracelular, así como una disminución de las proteínas surfactantes en la LPA inducida por el ozono . Los resultados de daño alveolar difuso con neutrófilos intra-alveolares indican la presencia de una respuesta inflamatoria en los alvéolos., Los glóbulos rojos, los fragmentos celulares y las membranas basales epiteliales erosionadas están presentes con la formación de membranas hialinas, lo que indica que las proteínas séricas han entrado y precipitado en los espacios de aire debido a la interrupción de la barrera capilar alveolar. La formación de microtrombos indica la presencia de lesión endotelial y la activación de la cascada de la coagulación .
el síndrome de lesión pulmonar aguda se presenta entre 24 y 48 horas después del desencadenante directo o indirecto., Inicialmente, el paciente puede experimentar disnea, tos, dolor torácico, taquipnea, taquicardia, uso de músculos accesorios, cianosis, piel moteada y ruidos respiratorios anormales (crepitantes, ronquidos y sibilancias). El análisis de gases en sangre revela un empeoramiento progresivo de la hipoxemia, que conduce a insuficiencia respiratoria. Los infiltrados bilaterales se observan en una radiografía de tórax y son consistentes con edema pulmonar, pero sin el componente cardíaco de la presión auricular izquierda elevada. El tratamiento incluye ventilación mecánica, cuidados de apoyo y tratamiento de las causas subyacentes ., La mortalidad de la ALI ha mejorado en la última década; sin embargo, todavía oscila entre el 30% y el 75% y ocurre en aproximadamente 86 de 100,000 individuos por año .
6. Conclusión
El oxígeno, a menudo utilizado para tratar la hipoxemia en el entorno clínico, es en sí mismo un factor desencadenante en HALI dado que la exposición es suficientemente concentrada y de duración adecuada. El pulmón es un blanco vulnerable para la lesión inducida por oxidante, iniciando una cascada de señales proteicas que determinan la respuesta celular. Las superficies epiteliales alveolares y endoteliales capilares alveolares están lesionadas., La hiperpermeabilidad, el microtrombi (resultante de la coagulación alterada y la fibrinólisis), la deposición de colágeno y la fibrosis alteran la estructura y la función alveolar. Comprender los mecanismos precisos de la lesión y las respuestas celulares pulmonares a la hiperoxia es una evidencia esencial para la práctica experta.
reconocimiento
Este proyecto fue patrocinado por el programa de Investigación en Enfermería TriService (TSNRP) (N08-012, HU0001-08-1-TS08)., La información o el contenido y las conclusiones no representan necesariamente la posición oficial o la política del TSNRP, el Departamento de defensa o el Gobierno de los EE.