para permitir el tratamiento de bacterias con resistencias a, por ejemplo, β-lactámicos, existe la necesidad de una variedad de medicamentos antibióticos con diferentes estructuras y modos de acción.
cinco modos de acción
hemos visto que las penicilinas inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana y este es el mecanismo de acción más común de los antibióticos. Pero se han desarrollado otros antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas en las bacterias., Por ejemplo, los macrólidos (que contienen un anillo de lactona grande), como la eritromicina, detienen la formación de enlaces peptídicos entre aminoácidos, lo que impide la síntesis de proteínas. Como los ribosomas (una estructura celular que produce proteínas) que se encuentran en nuestras células tienen estructuras diferentes a las que se encuentran en las células bacterianas, se pueden desarrollar medicamentos antibacterianos selectivos que solo actúan sobre los ribosomas bacterianos. Se ha demostrado que diferentes clases de antibióticos interrumpen la síntesis de proteínas mediante modos de acción ligeramente diferentes., Por ejemplo, las tetraciclinas (el nombre refleja la estructura química, que tiene cuatro anillos vinculados), también inhiben la síntesis de proteínas, pero lo hacen de una manera ligeramente diferente a la eritromicina, al unirse a un sitio diferente en el ribosoma bacteriano.
otros antibióticos se dirigen a la síntesis de ácido nucleico en bacterias. Los ácidos nucleicos son los «bloques de construcción» del ADN y el ARN. Hay una diferencia en las enzimas que llevan a cabo la síntesis de ADN y ARN en nuestras células y en las células bacterianas, lo que ayuda al desarrollo de fármacos antibacterianos selectivos., Los antibacterianos se pueden subdividir en inhibidores de ADN e inhibidores de ARN. Por ejemplo, el fármaco rifampicina inhibe la síntesis de ARN bacteriano, mientras que las fluoroquinolonas se unen selectivamente a una enzima bacteriana que detiene la replicación del ADN bacteriano. (La replicación es el proceso por el cual el ADN hace una copia de sí mismo durante la división celular.) Estas acciones conducen al daño celular bacteriano.,
además, algunos antibióticos, como el polipéptido gramicidin D (que es una mezcla de gramicidin A, B y Cs) y el polipéptido cíclico gramicidin s, interrumpen la membrana celular de las bacterias. Forman pequeños poros (que actúan como un ‘perforador’ celular) que permiten la transferencia de iones, lo que conduce a la muerte celular. La afirmación inicial de Gramicidin a la fama fue como el primer antibiótico clínicamente probado. Pero las gramicidinas también afectan a las membranas de nuestras células, aunque a concentraciones más altas que las de las células bacterianas., Son tóxicos para la sangre, el hígado, los riñones y las células cerebrales, por lo que fueron rápidamente reemplazados por la penicilina. Al decir eso, las gramicidinas siguen siendo un ingrediente en algunas pastillas modernas para el dolor de garganta y en medicamentos tópicos para tratar, por ejemplo, heridas infectadas.
Finalmente, hay fármacos que funcionan como antimetabolitos. Detienen las reacciones químicas que sostienen la vida (llamadas vías metabólicas) en las bacterias al inhibir las enzimas bacterianas., Por ejemplo, hemos visto que las sulfonamidas (como el sulfametoxazol) imitan al PABA y, por lo tanto, detienen la producción de tetrahidrofolato bacteriano. El tetrahidrofolato se usa para fabricar compuestos llamados pirimidinas y purinas, que son necesarios para fabricar ácidos nucleicos y luego ARN y ADN. En contraste, obtenemos tetrahidrofolato del ácido fólico en nuestros alimentos. Como no producimos tetrahidrofolato de la misma manera que las bacterias, las sulfonamidas son selectivamente tóxicas para las bacterias.,
para comparar y contrastar las diferentes estructuras de los antibióticos, se le anima a echar un vistazo a los modos de acción pdf en la sección de descargas a continuación. Prepárese para algunas estructuras químicas bellamente intrincadas y variadas.
además, para ilustrar mejor los diferentes modos de acción de los medicamentos en las paredes celulares bacterianas, ahora analizamos dos antibióticos importantes con más detalle.,
vancomicina
una alternativa común a las penicilinas es un antibiótico No β-lactámico llamado vancomicina (Vancocina), que fue aprobado originalmente para su uso en 1958. Después de su introducción inicial fue reemplazado por los β-lactámicos que proporcionaban una alternativa más barata y menos tóxica para tratar las infecciones bacterianas. Con el tiempo, sin embargo, el interés en la vancomicina ha resurgido y ahora es uno de los antibióticos No β-lactámicos más comunes en uso.,
la vancomicina tiene una estructura muy complicada, que contiene grupos de carbohidratos, una serie de bencenos sustituidos y varios enlaces amida (o péptidos). Tiene un peso molecular muy superior al de las penicilinas y la mayoría de los antibióticos β-lactámicos. Como no contiene un anillo β-lactámico, podemos suponer que mata las bacterias de una manera diferente a las penicilinas β-lactámicas.
De hecho, la vancomicina objetivos el precursor de moléculas que forman peptidoglicano directamente.,
la vancomicina se une a las cadenas ramificadas de aminoácidos que componen algunas de las hebras individuales de peptidoglicano. Estos aminoácidos están diseñados para cruzarse con otros aminoácidos, utilizando una enzima llamada peptidoglicano sintetasa, con el fin de formar fuertes paredes celulares hechas de muchas capas de cadenas de peptidoglicano interconectadas. (Como analogía, imagine cerrar una cremallera, donde todos los dientes se unen.) La vancomicina actúa uniéndose a los aminoácidos ramificados e impidiendo que la enzima sintetasa interactúe con ellos., (La cremallera ahora está atascada y los dientes no se pueden unir. Por lo tanto, la regeneración y construcción de las paredes celulares de peptidoglicano no puede tener lugar y con el tiempo la pared celular protectora que rodea la célula bacteriana se rompe.
la resistencia a la vancomicina es conocida y se basa en la alteración de la estructura del aminoácido final al final de la cadena peptidoglicano que sufre reticulación. Cambia de …–CO–NH–CH(Me)–CO2H a …–CO–O–CH(Me)–CO2H., Este cambio estructural muy sutil, de una amida a un éster, tiene un gran efecto porque la vancomicina ya no tiene una forma complementaria a esta nueva cadena. Por lo tanto, no puede unirse a la cadena y no inhibe la acción de la enzima peptidoglicano sintetasa que, a pesar del cambio estructural, es capaz de aceptar y reticular la cadena que contiene el éster (es decir, La Cremallera todavía funciona!). Las bacterias que fabrican sus paredes celulares utilizando este precursor peptidoglicano modificado (que contiene un éster) son por lo tanto resistentes a la vancomicina.,
daptomicina
un antibiótico alternativo es la daptomicina (Cubicin), aprobada para su uso en 2003. La daptomicina tiene otro mecanismo de acción que gira en torno a su estructura molecular. El anillo de enlaces amida proporciona una cabeza polar hidrofílica y la cadena alquilo lipofílica representa el extremo no polar de la molécula. La daptomicina es principalmente eficaz contra las bacterias grampositivas, ya que puede difundirse a través de las capas de peptidoglicano circundantes., (La selectividad para las bacterias grampositivas parece implicar la Unión de la daptomicina a Ca2+ y el complejo resultante cargado positivamente es atraído a la pared celular cargada negativamente en las bacterias grampositivas-típicamente, las bacterias grampositivas tienen paredes celulares que contienen grupos más cargados negativamente que las bacterias grampositivas. Además, el complejo daptomicina-Ca2+ con carga positiva parece tener una afinidad particular con un grupo con carga negativa que es más común en las paredes celulares bacterianas que en nuestras propias paredes celulares., Una vez que llega a la membrana celular, su «cola» lipofílica se inserta en la membrana fosfolípida de la célula.
Este ‘cola’ permite la daptomicina para integrarse en los fosfolípidos de la bi-capa de la membrana de la célula bacteriana como la ‘cola’ y los fosfolípidos ácidos grasos de cadenas son lipofílicos. Una vez que muchas moléculas de daptomicina se integran en la membrana celular, comienzan a estirarse y contorsionarse, produciendo agujeros desde los cuales los iones dentro de la célula pueden filtrarse., Una vez que se produce la fuga de iones, los iones perdidos no pueden ser reemplazados fácilmente por la bacteria; la célula pierde su capacidad de replicarse y producir proteínas esenciales para su supervivencia.
la daptomicina ha catalogado casos de resistencia, sin embargo, estos son raros y el mecanismo a través del cual se produce la resistencia es actualmente desconocido. Como tal, la daptomicina parece ser una alternativa valiosa donde se han desarrollado bacterias resistentes a la vancomicina., Hasta ahora, los ensayos clínicos han demostrado una eficacia igual o mayor que la vancomicina en la lucha contra las infecciones bacterianas.
más importante aún, los estudios sugieren que la vancomicina tiene un efecto perjudicial en los riñones a través del uso prolongado. Sin embargo, la daptomicina no ha mostrado ninguno de estos efectos secundarios tóxicos y en algunas circunstancias ha ayudado a aliviar el daño renal similar. Por lo tanto, la daptomicina no solo podría ser una forma más efectiva de tratamiento, sino también más segura.
este potente antibiótico está ganando popularidad constantemente., En 2015, de los 6.075 pacientes catalogados en el Cubicin Outcomes Registry and Experience database (CORE), hubo una tasa de éxito del 85% en el tratamiento de los pacientes recetados con daptomicina. La base de datos básica se creó específicamente para catalogar los usos de la daptomicina en un entorno clínico y analizar los resultados. En general, estos parecen ser prometedores, ya que menos del 5% de los pacientes notificaron efectos adversos del tratamiento.
con más ensayos y estudios, estas estadísticas solo pueden mejorar a medida que se utilizan análogos y combinaciones más eficaces con otras prescripciones.,
Headline news
a principios de 2017, un equipo de químicos y biólogos de York informó sobre nuevos antibióticos de uso potencial para el tratamiento de la gonorrea. (La Organización Mundial de la salud advirtió que si alguien contrae gonorrea, ahora es mucho más difícil de tratar, y en algunos casos imposible, ya que la infección está desarrollando resistencia a los antibióticos.) Aprovecharon los efectos terapéuticos de las moléculas liberadoras de monóxido de carbono: estas moléculas se unen a las bacterias que causan la gonorrea, impidiendo que las bacterias produzcan energía y la maten.,
¿usar miel primero?
para ayudar a combatir la resistencia a los antibióticos, para la tos, se recomienda tomar miel como primera línea de tratamiento. El principal agente antimicrobiano en la miel es el peróxido de hidrógeno; las diferentes concentraciones de H2O2 en diferentes mieles explican sus diferentes efectos antimicrobianos. El enlace O-o en el peróxido de hidrógeno es relativamente débil y se descompone para formar especies muy reactivas (llamadas radicales hidroxilo, HO•) que reaccionan y dañan el ADN de las bacterias.