KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Wenn Urocit® – K oral verabreicht wird, erzeugt der Metabolismus von absorbiertem Citrat eine alkalische Belastung. Die reduzierte alkalische Belastung erhöht wiederum den pH-Wert im Urin und erhöht das Citrat im Urin, indem Citrateclearance erhöht wird, ohne das ultrafiltrierbare Serumcitrat messbar zu verändern., Daher scheint die Urocit® -K-Therapie das Harncitrat hauptsächlich dadurch zu erhöhen, dass die renale Behandlung mit Citrat modifiziert wird, anstatt die gefilterte Citratbelastung zu erhöhen. Die erhöhte gefilterte Belastung von Citrat kann jedoch eine Rolle spielen, da inkleine Vergleiche von oralem Citrat und oralem Bicarbonat, Citrat hatte eine größere Wirkung auf Harncitrat.
Zusätzlich zur Erhöhung des pH-Wertes und des Citrats im Urin erhöht Urocit® – K das Kalium im Urin um ungefährdie im Medikament enthaltene Menge. Bei einigen Patienten verursacht Urocit® -K eine vorübergehende Reduktion des urinären Kalziums.,
Die durch Urocit® -K induzierten Veränderungen produzieren Urin, der der Kristallisation von Steinformingsalzen (Calciumoxalat, Calciumphosphat und Harnsäure) weniger förderlich ist. Erhöhtes Citrat im Urin, durchkomplexen mit Kalzium, verringert die Calciumionenaktivität und damit die Sättigung von Calciumoxalat.Citrat hemmt auch die spontane Keimbildung von Calciumoxalat und Calciumphosphat (Calcit).
Der Anstieg des pH-Wertes im Urin verringert auch die Calciumionenaktivität, indem die Calciumkomplexation zunimmt dissoziierte Anionen., Der Anstieg des pH-Wertes im Urin erhöht auch die Ionisierung von Harnsäure zu dem löslicheren Ion.
Urocit® – K-Therapie verändert nicht die Harnsättigung von Calciumphosphat, da die Wirkung vonerhöhter Citrat-Komplex von Calcium wird durch den Anstieg der pH-abhängigen Dissoziation Vonphosphat entgegengesetzt. Calciumphosphatsteine sind im alkalischen Urin stabiler.
Bei der Einstellung der normalen Nierenfunktion beginnt der Anstieg des Harncitrats nach einer Einzeldosis um die erste Stunde und dauert 12 Stunden., Mit mehreren Dosen erreicht der Anstieg der Citratausscheidung seinen Höhepunkt durch thethird Tag und vermeidet die normalerweise breite zirkadiane Fluktuation im Harncitrat, wodurch Urinarycitrat auf einem höheren, konstanteren Niveau während des Tages beibehalten wird. Wenn die Behandlung abgebrochen wird, Urinarycitrat beginnt am ersten Tag in Richtung des Vorbehandlungsniveaus abzunehmen.
Der Anstieg der Citratausscheidung ist direkt abhängig von der Urocit® -K Dosierung. Nach einer Langzeitbehandlung erhöht Urocit® – K in einer Dosierung von 60 mEq / Tag das Citrat im Urin um ungefähr 400 mg / Tag und erhöht den pH-Wert im Urin um ungefähr 0.,7 Einheiten.
Bei Patienten mit schwerer tubulärer Nierenazidose oder chronischem Durchfallsyndrom, bei denen das Harncitrat sehr niedrig ist (<100 mg/Tag), kann Urocit® -K bei der Erhöhung des Harncitrats relativ unwirksam sein. Eine höhere Dosierung von Urocit® -K kann daher erforderlich sein, um eine zufriedenstellende citraturische Reaktion zu erzeugen. Bei Patienten mit renaler tubulärer Azidose, bei denen der pH-Wert im Urin hoch sein kann, führt Urocit® – K zu einem relativ geringen Anstieg des pH-Wertes im Urin.,
Klinische Studien
Die zulassungsrelevanten Urocit® -K-Studien waren nicht randomisiert und nicht placebokontrolliert, wobei sich das Diätmanagement möglicherweise zufällig mit der pharmakologischen Behandlung geändert hat. Daher können die in den folgenden Abschnitten dargestellten Ergebnisse die Wirksamkeit des Produkts überbewerten.,
Renale Tubuläre Azidose (RTA) Mit Calcium-Steine
Die Wirkung von oralen Kalium-Citrat-Therapie in nicht-randomisierten, nicht placebo-kontrollierten klinischen studyof fünf Männer und vier Frauen mit Calciumoxalat/Calciumphosphat-nephrolithiasis und documentedincomplete distale renale tubuläre Azidose untersucht wurde. Das Haupteinschlusskriterium war eine Geschichte Vonsteinpassage oder chirurgische Entfernung von Steinen während der 3 Jahre vor Beginn der Kaliumcitratetherapie. Alle Patienten begannen eine Alkalibehandlung mit 60-80 mEq Kaliumcitrat täglich in 3 oder 4 geteilten Dosen., Während der gesamten Behandlung wurden die Patienten angewiesen, eine natriumbeschränkte Diät einzuhalten (100 mEq/Tag)und die Oxalataufnahme zu reduzieren (begrenzte Aufnahme von Nüssen, dunklem Raufutter, Schokolade und Tee). Bei Patienten mit Hyperkalziurie wurde eine moderate Calciumrestriktion (400-800 mg/Tag) verhängt.
Röntgenaufnahmen der Harnwege, die bei allen Patienten verfügbar waren, wurden überprüft, um das Vorhandensein bereits vorhandener Steine, das Auftreten neuer Steine oder die Veränderung der Anzahl der Steine festzustellen.
Die Kaliumcitrattherapie war mit der Hemmung der Neusteinbildung bei Patienten mit distaltubulärer Azidose verbunden., Drei der neun Patienten bestanden während der Behandlungsphase weiterhin Steine.
Während es wahrscheinlich ist, dass diese Patienten während der Therapie vorbestehende Steine bestanden haben, ist die konservativste Annahme, dass die vorbeigekommenen Steine neu gebildet wurden. Unter Verwendung dieser Annahme betrug die Steinpassageremissionsrate 67%. Alle Patienten hatten eine reduzierte Steinbildungsrate. In den ersten 2 Jahren der Behandlung wurde die On-Treatment-Steinbildungsrate von 13±27 auf 1±2 pro Jahr reduziert.,
Hypocitraturische Calciumoxalat-Nephrolithiasis jeglicher Ätiologie
Neunundachtzig Patienten mit hypocitraturischer Calcium-Nephrolithiasis oder Harnsäure-Lithiasis mit oder ohne Calcium-Nephrolithiasis nahmen an dieser nicht randomisierten, nicht placebokontrollierten klinischen Studie teil., Vier Patientengruppen wurden mit Kaliumcitrat behandelt: Gruppe 1 bestand aus 19 Patienten, 10 mit rektaler tubulärer Azidose und 9 mit chronischem Durchfallsyndrom, Gruppe 2 bestand aus 37 Patienten, 5mit Harnsäuresteinen allein, 6 mit Harnsäurelithiasis und Calciumsteinen, 3 mit Typ 1 Absorptivehyperkalziurie, 9 mit Typ 2 absorbierender Hyperkalziurie und 14 mit Hypocitraturie., Gruppe 3 bestand aus 15 Patienten mit Rezidiven in der Anamnese bei anderen Therapien und Gruppe 4 aus 18 Patienten, 9 mit Typ-1-Absorptionshyperkalziurie und Calciumsteinen, 1 mit Typ-2-Absorptionshyperkalziurie und Calciumsteinen, 2 mit hyperurikosurischer Calciumoxalat-Nephrolithiasis, 4 mit Uricacid-Lithiasis, begleitet von Calciumsteinen und 2 mit Hypokitraturie und Hyperurikämie, begleitet von Calciumsteinen. Die Dosis von Kaliumcitrat reichte von 30 bis 100 mEq pro Tag, und in der Regel war20 mEq oral 3 mal täglich verabreicht., Patienten kamen in einer ambulanten Einstellung alle 4 monthsduring Behandlung und untersucht wurden über einen Zeitraum von 1 bis 4.33 Jahren. Eine dreijährige Retrospektive zur Steinpassage oder-entfernung wurde gewonnen und durch Krankenakten bestätigt.
Eine gleichzeitige Therapie (mit Thiazid oder Allopurinol) war zulässig,wenn Patienten Hyperkalziurie, Hyperurikosurie oder Hyperurikämie hatten. Gruppe 2 wurde allein mit Kaliumcitrat behandelt.,
In allen Gruppen war die Behandlung mit Kaliumcitrat mit einem anhaltenden Anstieg der Urincitratausscheidung von subnormalen Werten auf normale Werte (400 bis 700 mg/Tag) und einer Anhaltendenerhöhung des pH-Werts im Urin von 5,6-6,0 auf ungefähr 6,5 verbunden. Die Steinbildungsrate wurde in allen Gruppen wie in Tabelle 1 dargestellt reduziert.
Tabelle 1. Wirkung von Urocit® – K Bei Patienten mit Calciumoxalatenephrolithiasis .,
Uricacid Lithiasis Mit Oder Ohne Kalzium-Steine
Eine langfristige nicht-randomisierten, nicht placebo-kontrollierte klinische Studie mit achtzehn Erwachsenen Patienten mit uricacid lithiasis nahmen an der Studie Teil. Sechs Patienten bildeten nur Harnsäuresteine und die restlichen 12patienten bildeten gemischte Steine, die sowohl Harnsäure-als auch Calciumsalze enthielten, oder bildeten bei getrennten Gelegenheiten sowohl Harnsäuresteine(ohne Calciumsalze) als auch Calciumsteine (ohne Harnsäure).
Elf der 18 Patienten erhielten Kaliumcitrat allein., Sechs der 7 anderen Patienten erhielten Auchallopurinol bei Hyperurikämie mit Gichtarthritis, symptomatischer Hyperurikämie oder Hyperurikosurie. Onepatient erhielt auch Hydrochlorothiazid wegen nicht klassifizierter Hyperkalziurie. Die Haupteinschlusskriterion war eine Geschichte der Steinpassage oder der chirurgischen Entfernung von Steinen während der 3 Jahre vorinitiation der Kaliumcitrattherapie. Alle Patienten erhielten Kaliumcitrat in einer Dosierung von 30-80mEq / Tag in drei-bis vier geteilten Dosen und wurden alle vier Monate für bis zu 5 Jahre beobachtet.,
Während der Kaliumcitratbehandlung stieg der pH-Wert im Urin signifikant von einem niedrigen Wert von 5,3 ± 0,3 zumithin normalen Grenzen (6,2 bis 6,5). Harncitrat, das vor der Behandlung niedrig war, stieg auf den hohen Normalwert und nur ein Stein wurde in der gesamten Gruppe von 18 Patienten gebildet.