Am 5.Oktober 2020 schlug das Zentrum für Arzneimittelbewertung und-forschung (CDER) der Food and Drug Administration (FDA) vor Entzug der Genehmigung von Makena (Hydroxyprogesteron Caproate Injection), dem einzigen Medikament, das zur Vorbeugung einer wiederkehrenden Frühgeburt zugelassen ist.1 Hier fassen wir unsere Gründe für diese Empfehlung.
Ungefähr 10% der US-Geburten pro Jahr treten vorzeitig auf (vor 37 Schwangerschaftswochen)., Frühgeburt ist ein bedeutendes Problem der öffentlichen Gesundheit und erhöht das Risiko eines neugeborenen Todes, Komplikationen und langfristige Folgen wie dauerhafte neurologische Beeinträchtigungen.2 „Spontane“ Frühgeburt, ein schlecht verstandenes Syndrom, hat oft keinen offensichtlichen Auslöser und macht etwa drei Viertel der Fälle aus.
Tabelle 1.
Tabelle 1. Makena Wirksamkeit Ergebnisse in Versuch 002.
Im Jahr 2011 genehmigte die FDA Makena zur Vorbeugung von wiederkehrenden Frühgeburten bei Frauen mit einer Singleton-Schwangerschaft und einer früheren spontanen Singleton-Frühgeburt., Diese Zulassung basierte auf Ergebnissen der Studie 002, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, in der 463 Frauen mit einer Singleton-Schwangerschaft und einer früheren spontanen Frühgeburt aus 19 klinischen Zentren der US-Universität eingeschrieben waren, und zeigte, dass Hydroxyprogesteron Caproat, der Wirkstoff von Makena, das Risiko einer wiederkehrenden Frühgeburt verringerte (siehe Tabelle 1).3
Ein Medikament zur Vorbeugung von Frühgeburten ist nur dann klinisch relevant, wenn es die Ergebnisse von Neugeborenen verbessert., In der Studie 002 gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen Makena und Placebo im zusammengesetzten Endpunkt für Neugeborenenergebnisse. Obwohl 3 von 15 bewerteten Messungen von neugeborenen Komplikationen zeigten statistisch signifikante Verbesserungen mit Makena, keine der Analysen für mehrere statistische Tests angepasst, ein Manko, das die Wahrscheinlichkeit von falsch positiven Befunden erhöht, und sie können nicht echte Behandlungseffekte widerspiegeln., Da der Test 002 nicht ausreichend darauf ausgelegt war, festzustellen, ob Makena einen Nutzen für Neugeborene bietet, hätte die FDA das Unternehmen vor der Zulassung zu einer endgültigen Studie über die Ergebnisse von Neugeborenen verpflichten können. Eine solche Anforderung hätte jedoch den Zugang zu diesem Medikament erheblich verzögert, was für einen ernsthaften Zustand ohne zugelassene Behandlungen vielversprechend erschien. Daher erteilte die Agentur eine beschleunigte Zulassung auf der Grundlage der Wirkung des Arzneimittels auf einen Surrogat-Endpunkt, bei dem der klinische Nutzen vernünftigerweise vorhergesagt werden konnte.,4 Die FDA stellte fest, dass die Verringerung der Rate der wiederkehrenden Frühgeburt ein Ersatzendpunkt war, der vernünftigerweise den Nutzen für den Neugeborenen vorhersagte.
Bei beschleunigter Zulassung müssen postapprovale Studien den klinischen Nutzen bestätigen; andernfalls kann das Arzneimittel vom Markt genommen werden., Die FDA akzeptiert eine gewisse Unsicherheit über die Wirkung eines Arzneimittels zum Zeitpunkt der beschleunigten Zulassung und akzeptiert, dass letztendlich nicht gezeigt wird, dass es den erwarteten klinischen Nutzen bietet; Diese Unsicherheit wird gegen die Risiken abgewogen, den Zugang zu Arzneimitteln zu verzögern, die wichtige Fortschritte bei schwerwiegenden Erkrankungen bieten können.
Tabelle 2.
Tabelle 2. Makena Wirksamkeit Ergebnisse in Versuch 003.
In der erforderlichen postapprovalenten Bestätigungsstudie von Makena (Studie 003) wurden 1708 Frauen aus neun Ländern nach dem Zufallsprinzip zugewiesen, um Makena oder Placebo zu erhalten., Die Zulassungskriterien waren die gleichen wie in Versuch 002. Die Studie hatte einen koprimären Wirksamkeitsendpunkt: den Anteil der Frauen, die vor der 35-wöchigen Schwangerschaft entbunden wurden, und den Anteil der Neugeborenen mit mindestens einem von sechs nachteiligen Gesundheitsergebnissen im Zusammenhang mit Frühgeburtlichkeit (neonataler Tod, intraventrikuläre Blutung Grad 3 oder 4, Atemnotsyndrom, bronchopulmonale Dysplasie, nekrotisierende Enterokolitis und Sepsis). Die Ergebnisse der neonatalen end point wurde aufgenommen, um zu überprüfen, klinische nutzen für die Neugeborenen., Studie 003 zeigte keine Wirkung von Makena auf den Surrogat-Endpunkt einer Frühgeburt, was den Ergebnissen von Studie 002 widersprach, noch zeigte es eine Wirkung auf die Ergebnisse von Neugeborenen (siehe Tabelle 2).
Wir erkennen an, dass sich die Demografie der beiden Studienpopulationen unterschied, obwohl die Studien die gleichen Einschreibungskriterien hatten. CDER führte Analysen durch, um zu untersuchen, ob diese Unterschiede die inkonsistenten Wirksamkeitsergebnisse erklärten und ob eine Untergruppe von Patienten in Studien einen Nutzen erhalten hatte.,
Studie 002 wurde nur in den USA durchgeführt, während 75% der Studie 003 Patienten in anderen Ländern waren. Da die Studie 003 größer war, war die Anzahl der US-Frauen, die daran teilnahmen (391), ähnlich der in Studie 002 (463). Wir fanden keine Evidenz für eine Behandlung Wirkung für Makena unter entweder US-oder nicht-US-Teilnehmer in Studie 003, so geografischen region nicht erklären, den Mangel an Wirksamkeit.
Die Studien unterschieden sich in ihrer Einschreibung von schwarzen Frauen, die 59% (273) der Teilnehmer an Studie 002 ausmachten, aber nur 7% (114) an Studie 003., Alle bis auf eine der schwarzen Frauen in Trial 003 stammten aus den Vereinigten Staaten und machten 29% der US-Immatrikulation aus. Diese Unterschiede sind bemerkenswert, da schwarze Frauen in den USA ein erhöhtes Risiko für Frühgeburten haben. Wir fanden jedoch keine Hinweise auf einen Behandlungseffekt bei schwarzen Frauen in den USA oder nicht schwarzen Frauen in den USA in Studie 003-während Makena in Studie 002 das Risiko einer wiederkehrenden Frühgeburt sowohl bei schwarzen als auch bei nicht schwarzen Teilnehmern verringerte., Das Fehlen eines Trends zur Wirksamkeit bei schwarzen oder nicht schwarzen Frauen in Studie 003 argumentiert, dass der geringere Anteil schwarzer Frauen in Studie 003 den Mangel an Wirksamkeit nicht erklärt.
Frauen in Makena-Studie 003 mit Frühgeburt (<35 Wk) Entsprechend Risiko für wiederkehrende Frühgeburten.
Risikofaktoren sind Schwarze Rasse, Geschichte von mehr als einer spontanen Frühgeburt, Single oder ohne Partner, Substanzkonsum während der Schwangerschaft und 12 Jahre Ausbildung oder weniger. Angepasst von CDER.,
Die Studie 002 hatte auch einen größeren Anteil an Teilnehmern mit bestimmten Risikofaktoren für Frühgeburten, wie mehr als einer früheren spontanen Frühgeburt und einem niedrigeren sozioökonomischen Status. Wir kategorisiert Trial 003 Teilnehmer als bei höheren oder niedrigeren Risiko für Frühgeburten auf der Grundlage der Anzahl der Risikofaktoren. Diejenigen mit höherem Risiko hatten in der Studie eine höhere Frühgeburtenrate als diejenigen mit niedrigerem Risiko; Es gab jedoch keine Hinweise auf einen Behandlungseffekt für Makena in einer Risikogruppe (siehe Grafik)., In diese Analysen und andere vorgegebenen und post-hoc-Analysen, die wir nicht identifizieren konnte eine Studie 003 subpopulation, profitierte von Makena.
Im Oktober 2019 haben wir eine beratende Ausschusssitzung einberufen, um die Wirksamkeit von Makena zu diskutieren.5 Ausschussmitglieder stimmten einstimmig dafür, dass die Studienergebnisse den klinischen Nutzen von Makena für Neugeborene nicht bestätigten. Dreizehn der 16 Mitglieder stimmten dafür, dass es keine wesentlichen Beweise für die Wirksamkeit des Arzneimittels bei der Verringerung der wiederkehrenden Frühgeburt gibt., Neun Mitglieder empfahlen, die Genehmigung von Makena zurückzuziehen, während sieben empfahlen, die beschleunigte Genehmigung beizubehalten und einen neuen Bestätigungsversuch zu verlangen.
Auf der Grundlage der Gesamtheit der Beweise kam CDER zu dem Schluss, dass der Rückzug von Makena gerechtfertigt ist. Die gesetzliche Behörde und die Vorschriften der FDA geben an, dass die Agentur eine beschleunigte Zulassung widerrufen kann, wenn die Postapproval-Studie den klinischen Nutzen nicht bestätigt oder wenn das Medikament nicht als sicher oder wirksam erwiesen wird. Beide Bedingungen wurden für Makena erfüllt., In der Studie 003 konnten sowohl der klinische Nutzen für Neugeborene als auch eine Verringerung der Frühgeburt nicht nachgewiesen werden.
Wie sieht CDER die widersprüchlichen Ergebnisse dieser gut durchgeführten randomisierten Studien? Trotz mehrerer Analysen konnten wir diese inkonsistenten Ergebnisse nicht in Einklang bringen, selbst wenn wir uns nur auf US-Frauen, schwarze oder nicht schwarze Frauen oder Frauen mit höherem Risiko in Versuchsreihen konzentrierten. Daher können wir die unterschiedlichen Ergebnisse nicht auf Unterschiede in der Patientenpopulation oder dem Risikoniveau zurückführen., Darüber hinaus war Versuch 003 fast viermal so groß wie Versuch 002 und war ausreichend leistungsfähig, um ähnliche relative Risikoreduktionen zu erkennen, selbst bei erheblich niedrigeren Raten wiederkehrender Frühgeburten. Daher können wir die mangelnde Wirksamkeit im Versuchsdesign nicht auf einen Mangel an Leistung im Versuchsdesign zurückführen.
Darüber hinaus war der Anteil der Teilnehmer, die die Wirksamkeitsendpunkte in der Studie 003 erreichten, in den Makena-und Placebo-Gruppen nahezu identisch., Das fehlen einer Entwicklung hin zu einer Behandlung Wirkung wurde beobachtet man auch in subgruppenanalysen, einschließlich derjenigen, basierend auf Rasse und anderen Risikofaktoren. Wären zum Zeitpunkt des ersten Antrags auf Inverkehrbringen inkonsistente Ergebnisse der Versuche verfügbar gewesen, hätten wir zu dem Schluss gekommen, dass es nicht genügend Beweise für eine Wirksamkeit gibt. In ähnlicher Weise hat CDER jetzt keine ausreichenden Beweise für die Wirksamkeit mehr, um Makena auf dem Markt zu lassen.,
Wir sympathisieren mit Frauen, bei denen das Risiko einer wiederkehrenden Frühgeburt besteht, die bei Neugeborenen zum Tod oder zu erheblichen lebenslangen gesundheitlichen Auswirkungen führen könnte, aber wenn ein Medikament auf dem Markt bleibt, das sich nicht als wirksam für diese Verwendung erwiesen hat, schützt oder fördert es nicht ihre Gesundheit. Wir sind weiterhin bestrebt, mit der wissenschaftlichen Gemeinschaft, den Interessengruppen und den Arzneimittelentwicklern zusammenzuarbeiten, um die Vermarktung wirksamer und sicherer Arzneimittel für Frühgeburten zu beschleunigen.
Makena bleibt vorerst verfügbar. Wenn CDER feststellt, dass ein Medikament zurückgezogen werden soll, kann das Unternehmen zustimmen, es zurückzuziehen oder eine öffentliche Anhörung anzufordern., In diesem Fall hat das Unternehmen eine Anhörung beantragt. Der FDA-Kommissar entscheidet, ob der Antrag genehmigt wird, und entscheidet, falls er erteilt wird, ob die Genehmigung widerrufen wird.