Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel gegen Dermatitis, ohne Kortikosteroide, ATC-Code: D11AH01
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Der Wirkungsmechanismus von Tacrolimus bei atopischer Dermatitis ist nicht vollständig verstanden. Während die folgenden beobachtet wurden, ist die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen bei atopischer Dermatitis nicht bekannt.,
Tacrolimus hemmt über seine Bindung an ein spezifisches zytoplasmatisches Immunophilin (FKBP12) calciumabhängige Signaltransduktionswege in T-Zellen und verhindert so die Transkription und Synthese von IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 und anderen Zytokinen wie GM-CSF, TNF-α und IFN-γ.
In vitro reduzierte Tacrolimus in Langerhans-Zellen, die aus normaler menschlicher Haut isoliert wurden, die stimulierende Aktivität gegenüber T-Zellen. Es wurde auch gezeigt, dass Tacrolimus die Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus Hautmastzellen, Basophilen und Eosinophilen hemmt.,
Bei Tieren unterdrückte Tacrolimus-Salbe Entzündungsreaktionen in experimentellen und spontanen Dermatitis-Modellen, die der menschlichen atopischen Dermatitis ähneln. Tacrolimus-Salbe reduzierte die Hautdicke nicht und verursachte bei Tieren keine Hautatrophie.
Bei Patienten mit atopischer Dermatitis war eine Verbesserung der Hautläsionen während der Behandlung mit Tacrolimus-Salbe mit einer verringerten Fc-Rezeptorexpression auf Langerhans-Zellen und einer Verringerung ihrer überstimulatorischen Aktivität gegenüber T-Zellen verbunden. Tacrolimus-Salbe beeinflusst die Kollagensynthese beim Menschen nicht.,
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Protopic wurde bei mehr als 18.500 mit Tacrolimus-Salbe behandelten Patienten in klinischen Phase-I-bis Phase-III-Studien bewertet. Daten aus sechs Hauptversuchen werden hier vorgestellt.
In einer sechsmonatigen multizentrischen doppelblinden randomisierten Studie wurde Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis zweimal täglich 0,1% ige Tacrolimus-Salbe verabreicht und mit einem topischen Kortikosteroid-basierten Regime verglichen (0,1% Hydrocortisonbutyrat an Rumpf und Extremitäten, 1% Hydrocortisonacetat an Gesicht und Hals)., Der primäre Endpunkt war die Ansprechrate im Monat 3, definiert als der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung der mEASI (modifizierter Ekzembereich und Schweregradindex) um mindestens 60% zwischen dem Ausgangswert und dem 3.Monat. Die response rate in 0,1% tacrolimus-Gruppe (71.6%) war signifikant höher als in der topischen Kortikosteroid-basierten Behandlungsgruppe (50.8%; p<0.001; Tabelle 1). Die Antwortraten im Monat 6 waren vergleichbar mit den 3-Monats-Ergebnissen.
Tabelle 1: Wirksamkeit im Monat 3
§ Topisches Kortikosteroid-Regime = 0.,1% Hydrocortisonbutyrat an Rumpf und Extremitäten, 1% Hydrocortisonacetat an Gesicht und Hals
§§ höhere Werte = größere Verbesserung
Die Häufigkeit und Art der meisten unerwünschten Ereignisse war in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Hautverbrennung, Herpes simplex, Alkoholintoleranz (Gesichtsrötung oder Hautempfindlichkeit nach Alkoholkonsum), Kribbeln der Haut, Hyperästhesie, Akne und Pilzdermatitis traten häufiger in der Tacrolimus-Behandlungsgruppe auf. Während der gesamten Studie gab es in keiner der Behandlungsgruppen klinisch relevante Veränderungen der Laborwerte oder Vitalzeichen.,
In der zweiten Studie erhielten Kinder im Alter von 2 bis 15 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis drei Wochen lang zweimal täglich 0,03% Tacrolimus-Salbe, 0,1% Tacrolimus-Salbe oder 1% Hydrocortisonacetat-Salbe. Der primäre Endpunkt war die Area-under-the-Curve (AUC) der mEASI als Prozentsatz der über den Behandlungszeitraum gemittelten Baseline. Die Ergebnisse dieser multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Studie zeigten, dass Tacrolimus-Salbe mit 0,03% und 0,1% signifikant wirksamer ist (p<0.,001 für beide) als 1% Hydrocortisonacetatsalbe (Tabelle 2).
Tabelle 2: Wirksamkeit in Woche 3
§ niedrigere Werte = größere Verbesserung
Die Inzidenz lokaler Hautverbrennung war in den Tacrolimus-Behandlungsgruppen höher als in der Hydrocortison-Gruppe. Pruritus nahm im Laufe der Zeit in den Tacrolimus-Gruppen ab, jedoch nicht in der Hydrocortison-Gruppe. Während der gesamten klinischen Studie gab es in keiner der Behandlungsgruppen klinisch relevante Veränderungen der Laborwerte oder Vitalzeichen.,
Der Zweck der dritten multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von 0,03% Tacrolimus-Salbe, die ein-oder zweimal täglich angewendet wurde, im Vergleich zur zweimal täglichen Verabreichung von 1% Hydrocortisonacetat-Salbe bei Kindern mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis. Die Behandlungsdauer betrug bis zu drei Wochen.
Tabelle 3: Wirksamkeit in Woche 3
§ höhere Werte = größere Verbesserung
Der primäre Endpunkt wurde als prozentuale Abnahme der mEASI vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung definiert., Eine statistisch signifikant bessere Verbesserung wurde für einmal täglich und zweimal täglich 0,03% Tacrolimus Salbe im Vergleich zu zweimal täglich Hydrocortisonacetat Salbe gezeigt (p<0,001 für beide). Zweimal tägliche Behandlung mit 0,03% Tacrolimus-Salbe war wirksamer als einmal tägliche Verabreichung (Tabelle 3). Die Inzidenz lokaler Hautverbrennungen war in den Tacrolimus-Behandlungsgruppen höher als in der Hydrocortison-Gruppe. Während der gesamten Studie gab es in keiner der Behandlungsgruppen klinisch relevante Veränderungen der Laborwerte oder Vitalzeichen.,
In der vierten Studie erhielten etwa 800 Patienten (≥2 Jahre alt) in einer offenen Langzeitstudie zur Sicherheit bis zu vier Jahre lang intermittierend oder kontinuierlich 0,1% ige Tacrolimus-Salbe, wobei 300 Patienten mindestens drei Jahre lang behandelt wurden und 79 Patienten mindestens 42 Monate lang behandelt wurden. Basierend auf Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert des EASI-Scores und der betroffenen Körperoberfläche hatten Patienten unabhängig vom Alter zu allen nachfolgenden Zeitpunkten eine Verbesserung ihrer atopischen Dermatitis., Darüber hinaus gab es während der gesamten Dauer der klinischen Studie keine Hinweise auf einen Wirksamkeitsverlust. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse nahm im Verlauf der Studie bei allen altersunabhängigen Patienten tendenziell ab. Die drei häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren grippeähnliche Symptome (Erkältung, Erkältung, Influenza, Infektion der oberen Atemwege usw.).), Juckreiz und brennen der Haut. In dieser Langzeitstudie wurden keine unerwünschten Ereignisse beobachtet, die zuvor in kürzerer Dauer und/oder früheren Studien nicht gemeldet wurden.,
Die Wirksamkeit und Sicherheit der Tacrolimus-Salbe bei der Erhaltungstherapie bei leichter bis schwerer atopischer Dermatitis wurde bei 524 Patienten in zwei multizentrischen Phase-III-Studien mit ähnlichem Design untersucht, einer bei erwachsenen Patienten (≥16 Jahre) und einer bei pädiatrischen Patienten (2-15 Jahre). In beiden Studien traten Patienten mit aktiver Erkrankung in eine Open-Label-Periode (OLP) ein, in der sie betroffene Läsionen zweimal täglich mit Tacrolimus-Salbe behandelten, bis die Verbesserung einen vordefinierten Score erreicht hatte (Investigator ‚ s Global Assessment ≤ 2, d. H., klare, fast klare oder leichte Krankheit) für maximal 6 Wochen. Danach traten die Patienten für bis zu 12 Monate in eine doppelblinde Krankheitskontrollperiode (DCP) ein. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Tacrolimus-Salbe (0,1% Erwachsene; 0,03% Kinder) oder Vehicle, einmal täglich zweimal wöchentlich montags und donnerstags. Wenn eine Verschlimmerung der Krankheit auftrat, wurden die Patienten zweimal täglich für maximal 6 Wochen mit offener Tacrolimus-Salbe behandelt, bis der IGA-Score auf ≤2 zurückging.,
Der primäre Endpunkt in beiden Studien war die Anzahl der Krankheitsverschlimmerungen, die eine „wesentliche therapeutische Intervention“ während des DCP erforderten, definiert als eine Exazerbation mit einem IGA von 3-5 (d. H. mittelschwerer, schwerer und sehr schwerer Krankheit) am ersten Tag der Fackel und erfordert mehr als 7 Tage Behandlung. Beide Studien zeigten bei einer gepoolten Population von Patienten mit leichter bis schwerer atopischer Dermatitis über einen Zeitraum von 12 Monaten einen signifikanten Nutzen bei zweimal wöchentlicher Behandlung mit Tacrolimus-Salbe in Bezug auf die primären und wichtigsten sekundären Endpunkte., In einer Subanalyse einer gepoolten Population von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis blieben diese Unterschiede statistisch signifikant (Tabelle 4). In diesen Studien wurden keine unerwünschten Ereignisse beobachtet, über die zuvor nicht berichtet wurde.
Tabelle 4: Wirksamkeit (mittelschwere bis schwere Subpopulation)
DE: Krankheitsverschlimmerung
P<0,001 zugunsten von Tacrolimus-Salbe 0,1% (Erwachsene) und 0.,03% (Kinder) für die primären und wichtigsten sekundären Endpunkte
wurde eine siebenmonatige, doppelblinde, randomisierte Parallelgruppenstudie an pädiatrischen Patienten (2-11 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis durchgeführt. In einem Arm erhielten die Patienten Protopic 0,03% Salbe (n=121) zweimal täglich für 3 Wochen und danach einmal täglich bis zur Clearance. Im Vergleichsarm erhielten die Patienten 1% Hydrocortisonacetatsalbe (HA) für Kopf und Hals und 0,1% Hydrocortisonbutyratsalbe für Rumpf und Gliedmaßen (n=111) zweimal täglich für 2 Wochen und anschließend HA zweimal täglich für alle betroffenen Bereiche., Während dieses Zeitraums erhielten alle Patienten und Kontrollpersonen (n=44) eine Grundimmunisierung und eine Rechallenge mit einem proteinkonjugierten Impfstoff gegen Neisseria menigitidis Serogruppe C.
Der primäre Endpunkt dieser Studie war die Ansprechrate auf die Impfung, definiert als der Prozentsatz der Patienten mit einem serumbakteriziden Antikörper (SBA) Titer ≥ 8 in der Woche 5 Besuch. Die Analyse der Ansprechrate in Woche 5 zeigte eine Äquivalenz zwischen den Behandlungsgruppen (Hydrocortison 98,3%, Tacrolimus-Salbe 95,4%; 7-11 Jahre: 100% in beiden Armen). Die Ergebnisse in der Kontrollgruppe waren ähnlich.,
Die primäre Reaktion auf die Impfung war nicht betroffen.