Abstract

Rekrutierte Lungenmakrophagen sind der Schlüssel zum Antrieb der Lungenfibrose, aber der Ort variiert mit verschiedenen Formen der Fibrose http://ow.ly/kTIq30ixgpR

Die strahleninduzierte Lungenfibrose entwickelt sich nach einer Strahlentherapie bei Brustwand-und Lungenmissbildungen, beeinträchtigt die Lebensqualität und ist oft tödlich . In ähnlicher Weise zeigen idiopathische Formen der Lungenfibrose eine fortschreitende Akkumulation extrazellulärer Matrix, die zu einer respiratorischen Insuffizienz führt ., Gegenwärtig sind Behandlungen für strahleninduzierte oder idiopathische Formen der Lungenfibrose begrenzt und weitgehend unwirksam. Immunsuppressive Therapien können bei idiopathischer Lungenfibrose schädlich sein und werden bei strahleninduzierter Fibrose mit begrenzter Wirkung eingesetzt . Wachsende Beweise deuten darauf hin, dass Makrophagen kritische Regulatoren der Lungenfibrose sind ; Die beteiligten Subtypen und verantwortlichen Mechanismen beginnen jedoch erst zu verstehen., Pulmonale Makrophagen sind entscheidend für die angeborene Immunität und Reaktion auf Krankheitserreger oder Verletzungen, spielen aber auch eine wichtige Rolle bei der Auflösung von Entzündungen und Wundheilung. Diese vielseitigen Immunzellen bestehen aus heterogenen Populationen unterschiedlicher Herkunft, die sich an einzigartigen Orten in der Lunge befinden.

Lungengewebemakrophagen können basierend auf anatomischen Lokationen in Untergruppen unterteilt werden: Alveolarmakrophagen (AMs) und interstitielle Makrophagen (IMs)., AMs und IMs werden basierend auf der differentiellen Expression von CD11c-und CD11b-und koloniestimulierenden Faktorrezeptor-Subtypen (CSFR) getrennt . Diese Zellen stammen während der Embryogenese aus dem Dottersack und sind langlebige Zellen, die sich während der Homöostase selbst erneuern . Darüber hinaus stammen AMs postnatal aus zirkulierenden Monozyten, die über eine CCL2/CCR2-Achse rekrutiert werden ., Eine Studie, in der Resident und Recruited AMs während einer experimentellen akuten Lungenverletzung verglichen wurden, ergab, dass Recruited AMs für Immunsignalisierung, Entzündung und glykolytischen und Argininstoffwechsel angereichert war, wohingegen Resident AMs durch Proliferation, Tricarbonsäurekreislauf, Aminosäuren und Fettsäurestoffwechselwege gekennzeichnet waren .

IMs werden sowohl von Dottersackmakrophagen als auch von Knochenmark abgeleiteten Monozyten abgeleitet und können durch zirkulierende Monozyten wieder aufgefüllt werden . Drei unterschiedliche Populationen von IMs zeichnen sich durch Oberflächenmarker und Fluktuationsraten aus., Insgesamt umfassen IM-Populationen ∼9% der extravaskulären myeloischen Zellen in der Lunge, während AMs ∼75% dieses Zellpools ausmachen . Bemerkenswerterweise ist die Expression von CSF2R auf AMs prominent, während CSF1R alle IM-Subtypen charakterisiert, die während der Homöostase langlebig sind, sich aber schließlich aus dem Kreislauf auffüllen .

Makrophagen befinden sich häufig in unmittelbarer Nähe zu fibrogenen Stellen und können zu chronischen Entzündungen beitragen, um eine fortschreitende Fibrose zu fördern., Neuere Studien legen die Rolle spezifischer Makrophagen-Populationen bei verschiedenen Formen der Fibrogenese fest, aber die Verwendung verschiedener Marker zur Klassifizierung von AMs im Vergleich zu IMs und verschiedene Depletionsmethoden in verschiedenen Studien machen Vergleiche schwierig. Darüber hinaus werden bei einer Verletzung Monozyten in die Lunge rekrutiert und differenzieren sich in Monozyten-abgeleitete Makrophagen, die sowohl in alveoläre als auch in interstitielle Räume eindringen können ., Bei Bleomycin-induzierter Lungenfibrose sind Monozyten-abgeleitete (rekrutierte) AMs anstelle von Gewebe-residenten AMs oder IMs für die Entwicklung von Fibrose erforderlich, und das Transkriptom von rekrutierten versus residenten AMs unterscheidet sich signifikant . Umgekehrt treiben Ly6Chi-Monozyten-abgeleitete nicht ansässige Makrophagen bei einer wiederholten Verletzung des alveolarepithelzellinduzierten Fibrosemodells Typ II die Fibrose an . In dieser Ausgabe des European Respiratory Journal, Meziani et al. identifizierte Gr-1-IMs als pulmonale Makrophagen-Population, die für die Entwicklung einer strahleninduzierten Fibrose notwendig ist., Wenn Sie zählen, sind das drei verschiedene Formen der Lungenfibrose, die drei verschiedene Arten von Lungenmakrophagen implizieren, die sowohl im Alveolar-als auch im interstitiellen Raum als Krankheitstreiber auftreten. Also, ist es Ort, Herkunft oder Aktivierungsphänotyp von Makrophagen, die wichtig sind?

M1/M2-polarisation wurde ursprünglich definiert durch unterschiedliche Reaktionen von Makrophagen in vitro-stimulation mit interferon-γ oder interleukin-4 ., M1-Makrophagen vermitteln Resistenz gegen Krankheitserreger, tragen aber auch zur Gewebezerstörung bei, während M2-Makrophagen für Mikroben und Wirtszellen weniger toxisch sind , entzündungshemmende und reparative Funktionen haben, aber häufig an einer abweichenden Wundheilung beteiligt sind, die zu Fibrose in Nieren, Blase, Leber und Lunge führt . Dieses M1/M2-Paradigma stellt jedoch Extreme des Spektrums dar, während in vivo aktivierte Makrophagen gemischte Phänotypen erhalten können ., Darüber hinaus sind pulmonale Makrophagen hochplastisch und können transiente Aktivierungsphänotypen erhalten, anstatt terminal differenzierte Zustände zu erreichen .

Meziani et al. festgestellt, dass sowohl AMs als auch IMs nach 20 Wochen nach der Bestrahlung zunahmen, wenn die Fibrose fortschreitet. Die IMs zeigen nach 20 Wochen einen starken M2-Phänotyp, was durch die Hochregulation von CD206, einen 400-fachen Anstieg der Arginase-mRNA und die Herunterregulation von M1-Markern belegt wird. Im Gegensatz dazu zeigen AMs gemischte M1 / M2-Phänotypen., Diese Studie nutzte die Fähigkeit von Clodronat, das intranasal verabreicht wurde, um sowohl ansässige als auch rekrutierte AMs zu erschöpfen, im Vergleich zu der Fähigkeit der CSF1R-Neutralisation, IMs spezifisch abzubauen, und zeigte überzeugend eine Erschöpfung von IMs ab Woche 15-20 nach Strahlenexposition und Entwicklung von strahleninduzierter Lungenfibrose. Die Autoren fanden auch eine erhöhte Infiltration von Makrophagen mit M2-ähnlichen Phänotypen im Parenchym der menschlichen strahleninduzierten Lungenfibrose., Auffallend ist, dass in einem Ko-Kultur-System nur IMs, die aus fibrotischen Lungen isoliert sind, aber nicht AMs, Fibroblasten induzieren konnten, um α-glattes Muskelaktin zu produzieren und Wachstumsfaktor-β zu transformieren, Kennzeichen der Myofibroblastendifferenzierung. Zusammengenommen belegen diese Daten die kritische Rolle von IMs in diesem Modell.

Die Beteiligung unterschiedlicher Makrophagen-Populationen an verschiedenen Lungenfibrosemodellen kann verschiedene Wege der Fibrogenese widerspiegeln., Strahlungsinduzierte Lungenfibrose entwickelt sich über 20 Wochen und beinhaltet eine Schädigung des Lungenparenchyms sowie der Alveolarräume, während intratracheales Bleomycin oder eine sich wiederholende Verletzung des Alveolarepithels Typ II in 2-3 Wochen zu einer Fibrose führt, wobei die Schädigung wahrscheinlich auf das Lungenepithel beschränkt ist. Darüber hinaus ist die Bleomycin-induzierte Lungenfibrose nach 28 Tagen selbstlimitierend und löst sich häufig in 8-12 Wochen auf ., Interessanterweise differenzieren sich Monozyten nach der Bleomycin-Behandlung kontinuierlich zu rekrutiertem AMs, aber nach Auflösung ähneln diese von Monozyten abgeleiteten AMs in Genexpressionsprofilen zunehmend Gewebe-residenten AMs . In ähnlicher Weise nehmen IMs während der strahleninduzierten Lungenfibrose zu, was auf eine Akkumulation von Monozyten-abgeleiteten IMs hindeutet. Daher scheint es, dass das gemeinsame Thema Makrophagen sein kann, die mit einer Lungenfibrose-Pathologie assoziiert sind, die am häufigsten von den zirkulierenden Monozyten unabhängig von der Lage im Alveolar-versus interstitiellen Raum herrührt., Wir glauben, dass der Ort und die Dauer der Verletzung Faktoren sind, die beeinflussen, wo sich diese Zellen schließlich in den verschiedenen Formen der Lungenfibrose ansammeln.

Wenn der Ursprung die Pathogenese vorschreibt, erhöht dies die Möglichkeit gerichteter Therapeutika, indem die Rekrutierung von Monozyten-abgeleiteten Makrophagen blockiert wird. Es wurde erstmals gezeigt , dass die CCR2-Erschöpfung die Bleomycin-induzierte Fibrose im Jahr 2001 begrenzt und auch für das epitheliale Verletzungsmodell und die strahleninduzierte Lungenfibrose von entscheidender Bedeutung ist, ist CCL2/CCR2 also das magische Ziel? Es kann nicht so einfach sein., Jüngste Arbeiten an einem Modell der Interleukin-17-abhängigen Herpesvirus-induzierten Fibrose nach der Stammzelltransplantation zeigten überraschenderweise , dass der CCR2-Verlust die Krankheit verschlimmerte, was auf signifikante Unterschiede in der Fibrose im Zusammenhang mit dem Erregerreiz im Vergleich zur sterilen Verletzung hindeutet. Darüber hinaus wurde eine Phase-2-Studie mit einer Anti-CCL2-Therapie wegen schlechter Ergebnisse bei idiopathischer Lungenfibrose frühzeitig abgebrochen und führte bei Patienten unerwartet zu höheren CCL2-Spiegeln., Das Targeting auf den Rezeptor ist wahrscheinlich weitaus wirksamer, da CCR2 mehrere Liganden binden kann, Es gibt jedoch keine Berichte über eine auf CCR2 gerichtete Therapie bei Lungenfibrose. Es wird jedoch eine Studie mit einem CCR2 / CCR5-Doppelantagonisten bei Leberfibrose durchgeführt .

Die Identifizierung von IMs als Haupttreiber der strahleninduzierten Lungenfibrose bietet neue CSF1R-gezielte Therapiestrategien. CSF1R ist auch in tumorassoziierten Makrophagen hoch exprimiert, von denen angenommen wird, dass sie tumorpermissiv und immunsuppressiv sind ., Klinische Studien mit CSF1R-Inhibitoren in der Krebstherapie sind im Gange, und man könnte sich vorstellen, dass diese Therapie für strahleninduzierte Lungenfibrose eingesetzt wird. Es wird interessant sein zu sehen, ob zukünftige Studien an Bleomycin-und Epithelzellverletzungsmodellen nach der CSF1R-Neutralisation einen Nutzen zeigen, um Fragen nach Herkunft und Standort weiter zu klären. Während die Meziani et al., die Studie legt die Bedeutung von M2-ähnlichen IMs bei strahleninduzierter Lungenfibrose fest, IMs sind stark immunsuppressiv und eine vollständige Elimination verursacht eine Überempfindlichkeit gegen Asthmainduktion und beschleunigt die akute Transplantat-gegen-Wirts-Erkrankung bei hämatopoetischen Stammzelltransplantationen . Daher ist Vorsicht geboten, wenn IM-Depletion-Strategien als Therapeutika betrachtet werden. Während die Jury in Bezug auf die Rolle von Makrophagen bei Lungenfibrose „in“ ist, brauchen wir noch mehr Forschung, um zu verstehen, wie, wann und wo diese Zellen zum therapeutischen Nutzen ausgerichtet werden sollen.,

Fußnoten

  • – Support-Anweisung: Diese Arbeit wurde unterstützt durch das NIH Center for Scientific Review “ (grant-no. R01 HL127805). Finanzierungsinformationen für diesen Artikel wurden beim Crossref Funder Register hinterlegt.

  • Interessenkonflikt: X. Zhou erhielt Stipendien von NIH, während der Durchführung der Studie.

  • Interessenkonflikt: B. B. Moore erhielt während der Durchführung der Studie Zuschüsse von NIH.

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